一种替诺福韦前药中间体GS101的制备方法技术

本发明专利技术涉及替诺福韦前药的一种中间体GS101的制备方法，属于有机合成领域，其包括以下步骤：本发明专利技术的制备方法反应条件温和，得到的产物纯度好，收率高。收率高。

【技术实现步骤摘要】
一种替诺福韦前药中间体GS101的制备方法


[0001]本专利技术涉及一种替诺福韦前药中间体GS101的制备方法。

技术介绍

[0002]乙型肝炎病毒(hepatitis B virus)是指引起人类急性肝炎和慢性肝炎的DNA病毒，简称HBV。由于HBV感染直接导致人类严重的肝脏疾病，包括肝硬化和肝细胞癌，因此，乙型肝炎是人类健康的一大威胁。
[0003]乙型肝炎病毒DNA是乙肝病毒的核心物质和病毒复制的基础，核苷类化合物可通过直接竞争性地与天然脱氧核糖底物相结合而抑制病毒聚合酶，及通过插入DNA中终止DNA链，因此核苷类化合物是治疗乙型肝炎的主要药物，其中包括西多福韦、阿德福韦、拉米夫定以及替诺福韦(tenofovir)等。
[0004]替诺福韦是一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂，可有效对抗多种病毒，用于治疗病毒感染性疾病。由于替诺福韦在生理pH条件下为双负离子的膦酸基团，故替诺福韦不易透过细胞膜吸收，生物利用度很低，并且还存在剂量依赖性肾毒性，限制了其治疗作用，因此必须通过酯化、成盐等手段制成膦酸酯前药才能用于临床。例如富马酸替诺福韦酯(Tenofovir disoproxil fumarate)是吉里德科学公司(Gilead Science)研发的。
[0005]GS
‑
101化合物结构如下：其为合成富马酸替诺福韦酯的关键起始原料，现有技术中对于该原料GS
‑
101的具体合成工艺的研究研究较少，例如其中的反应温度、时间、溶剂量以及DAMP量的研究非常少，然而这些参数的选择均会影响到合成产物的纯度以及收率等。

技术实现思路

[0006]本专利技术提供一种纯度较高，收率较高的替诺福韦前药中间体GS101的制备方法，具体合成GS101路线如下：
[0007]实施例
[0008][0009]由对比例1
‑
2可知，当温度不在83
±
2℃时，例如75度时温度低反应慢，当温度高90度杂质增加的风险加大，两者的收率和纯度均不理想。
[0010]由对比例3可知，当反应时间不在20h
‑
24h，例如18小时，时间短反应不完全，起始物料不易清除，纯度较低。
[0011]对于TEA的量：适宜的配比为GS
‑
SM
‑
101的两倍摩尔量，量少反应慢，量太多如大于2eq，杂质会增加例如对比例4纯度仅有87％。
[0012]具体实施例1：
[0013]1)取1KgGS
‑
SM
‑
101(3.48mol)加入到1L三口瓶中，加入1000ml乙腈，搅拌下加入964mlTEA(三乙胺，6.97mol)，1.62kgGS
‑
SM
‑
102(5.22mol)，加入332.8g DMAP(4
‑
二甲氨基吡啶，2.78mol)
[0014]2)加热到83℃，搅拌反应；
[0015]3)HPLC显示起始物料GS
‑
SM
‑
101剩余在0.5％以下停止反应，约24h；
[0016]4)停止反应冷却到70℃时减压旋干溶剂(真空度
‑
0.1，70℃)旋至无溶剂滴下，产物成粘稠状，冷却到20
‑
25℃。
[0017]5)加入2.5L水跟3L乙酸乙酯到旋干的粘稠状产物中，充分搅拌使粘稠物完全溶解，静置分层，分出乙酸乙酯，再往水相中加入3L乙酸乙酯充分搅拌，分出水相。
[0018]6)水相用12mol/L的盐酸350ml(温度保持20℃
±
2℃)调到PH＝2
‑
3搅拌约1h后有大量固体析出，继续搅拌16h，后加入5L的乙腈搅拌3h，过滤出固体，固体用1L乙腈洗涤，共洗两次，60℃干燥16h，
[0019]7)称重940.86g，收率：74.4％，GS
‑
101纯度97％以上。
[0020]具体实施例2：
[0021]1)取1KgGS
‑
SM
‑
101(3.5mol)加入到1L三口瓶中，加入1000ml乙腈，搅拌下加入TEA(三乙胺，7mol)，GS
‑
SM
‑
102(5.3mol)，加入DMAP(4
‑
二甲氨基吡啶，2.8mol)
[0022]2)加热到85℃，搅拌反应；
[0023]3)HPLC显示起始物料GS
‑
SM
‑
101剩余在0.5％以下停止反应，约23h；
[0024]4)停止反应冷却到70℃时减压旋干溶剂(真空度
‑
0.1，70℃)旋至无溶剂滴下，产物成粘稠状，冷却到20
‑
25℃。
[0025]5)加入2.4L水跟3L乙酸乙酯到旋干的粘稠状产物中，充分搅拌使粘稠物完全溶解，静置分层，分出乙酸乙酯，再往水相中加入3L乙酸乙酯充分搅拌，分出水相。
[0026]6)水相用12mol/L的盐酸350ml(温度保持20℃
±
2℃)调到PH＝2
‑
3搅拌约1h后有大量固体析出，继续搅拌16.1h，后加入5L的乙腈搅拌3h，过滤出固体，固体用1L乙腈洗涤，共洗两次，干燥16h，
[0027]7)称重，收率：79.7％，GS
‑
101纯度98％以上。
[0028]具体实施例3：
[0029]1)取1KgGS
‑
SM
‑
101(3.35mol)加入到1L三口瓶中，加入1000ml乙腈，搅拌下加入TEA(三乙胺，6.5mol)，GS
‑
SM
‑
102(5.2mol)，加入DMAP(4
‑
二甲氨基吡啶，2.65mol)
[0030]2)加热到82℃，搅拌反应；
[0031]3)HPLC显示起始物料GS
‑
SM
‑
101剩余在0.5％以下停止反应，约23h；
[0032]4)停止反应冷却到70℃时减压旋干溶剂(真空度
‑
0.1，70℃)旋至无溶剂滴下，产物成粘稠状，冷却到20
‑
25℃。
[0033]5)加入2.5L水跟3L乙酸乙酯到旋干的粘稠状产物中，充分搅拌使粘稠物完全溶解，静置分层，分出乙酸乙酯，再往水相中加入3L乙酸乙酯充分搅拌，分出水相。
[0034]6)水相用12mol/L的盐酸350ml(温度保持20℃
±
2℃)调到PH＝2
‑
3搅拌约1h后有大量固体析出，继续搅拌16.2h，后加乙腈搅拌3h，过滤出固体，固体用1L乙腈洗涤，共洗两次，60℃干燥16h，
[0035]7)称重，收率：81.4％，GS...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种替诺福韦酯前药中间体GS101的制备方法，其制备工艺流程为：2.如权利要求1所述的方法，其中步骤1反应温度为83
±
2℃。3.如权利要求1所述的方法，其中反应时间为20h
‑
24h。4.如权利要求1所述的方法，其中三乙胺(Et3N)与GS
‑
SM
‑
101摩尔比为1.5
‑
3∶1。5.如权利要求4所述的方法，其中三乙胺(Et3N)与GS
‑
SM
‑
101摩尔比为2
‑
3∶...

【专利技术属性】
技术研发人员：魏建民，赵智勇，吴桐，
申请(专利权)人：上海国创医药有限公司，
类型：发明
国别省市：