叔丁氧羰基二氢青蒿素、其制备方法及药物组合物技术

本发明专利技术提供结构式所示的叔丁氧羰基二氢青蒿素；系以二氢青蒿素为起始原料，与双叔丁基二碳酸酯在有机溶剂中进行酰化反应而制得。本发明专利技术的抗寄生虫病药物组合物包含治疗有效量的叔丁氧羰基二氢青蒿素和药学上可接受的载体。与以前合成的青蒿素衍生物相比，叔丁氧羰基二氢青蒿素有最大的治疗指数（＞１７００），是高效、低毒的抗寄生虫药物。在防治血吸虫病、疟疾等寄生虫病过程中可减少毒副作用的产生，尤其是在恶性疟疾的治疗中，对降低儿童死亡率有重大的意义。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及萜类化合物，具体涉及青蒿素衍生物、其制备方法及含该衍生物的抗寄生虫病药物组合物。
技术介绍
据世界卫生组织统计，疟疾是当今最严重的传染病之一，至今有20多亿人生活在疟区，每年有5亿人患疟疾。由于疟原虫对氯喹、甲氯喹、卤泛群、奎宁、磺胺类抗疟药产生抗药性，死亡人数每年高达200多万，其中一半是儿童。1972年中国研究人员从中药青蒿(植物黄花蒿Artemisia annua L.)中提取出青蒿素，证明它具有强大的抗疟作用，能治愈抗药性疟疾。为了改善它的溶解度和生物利用度，国内外研究人员曾制备了各种青蒿素的衍生物提供筛选，其中蒿甲醚、青蒿琥酯、二氢青蒿素和蒿乙醚已经先后上市。 青蒿素 二氢青蒿素R＝H(α+β) R’＝Me，Et，Pr(n)，Pr(i)，蒿甲醚R＝Me(β) Bu(n)，Bu(i)，苯基，蒿乙醚R＝Et(β) 1-金刚烷基青蒿琥酯R＝COCH2CH2COOH(α)本专利技术者等还曾发展了一类二氢青蒿素的碳酸酯衍生物(R’为甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，苯基和金刚烷基。见李英等，药学学报，1981，16429；化学学报，1982，40557；中国专利ZL 93112454.9)。它们的抗疟活性也很高，但因为它们在油内的溶解度不如蒿甲醚，所以没有深入研究下去。上述青蒿素类抗疟药能快速、安全地治愈抗药性疟疾，已得到广泛的临床应用。但个别患者可见网织红细胞一过性减少，谷草转氨酶和谷丙转氨酶轻度升高。极个别患者可能有心律失常(如室性早搏等)。专利技术概述本专利技术的一个目的是提供一种活性更强、毒性更低的青蒿素衍生物。本专利技术的另一个目的是提供这种青蒿素衍生物的制备方法。本专利技术的再一个目的是提供含这种青蒿素衍生物的药物组合物。本专利技术提供的青蒿素衍生物是叔丁氧羰基二氢青蒿素，它的化学结构式如下 本专利技术提供的叔丁氧羰基二氢青蒿素制备方法是在有机溶剂中将二氢青蒿素与双叔丁基二碳酸酯进行酰化反应。本专利技术提供的抗寄生虫病药物组合物包含治疗有效量的叔丁氧羰基二氢青蒿素和药学上可接受的载体。专利技术详述本专利技术的叔丁氧羰基二氢青蒿素是以二氢青蒿素为起始原料，与双叔丁基二碳酸酯进行酰化反应而制得。将二氢青蒿素10毫克分子溶于30～100毫升有机溶剂中，加入双叔丁基二碳酸酯(克分子比为1.0-3.0)，在搅拌下进行反应。有机溶剂可选自二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺等。反应温度可控制在-10℃到85℃之间。可加入酰化催化剂如二甲胺基吡啶(1-10％克分子比)以加速反应。反应基本结束后经一般后处理，即得叔丁氧羰基二氢青蒿素粗品，它由12-α体和12-β体二个差向异构体组成，用重结晶法或柱层析法可得到它们的纯品。它们的物理数据如下叔丁氧羰基二氢青蒿素(12-α体)熔点157-158℃，旋光值D25＝+13.2°(C＝1.14，CHCl3)元素分析(C20H32O7)理论值C 62.48，H 8.39实测值C 62.30，H 8.21核磁共振谱5.54(1H，d，J＝9.7Hz)，5.41(1H，s)，1.47(9H，s)，1.41(3H，s)，0.94(3H，d，J＝6.0Hz)，0.88(3H，d，J＝7.0Hz)红外光谱2951-2870，1751，1456，1373，1279，1257，1165，1146，1040，928，864。叔丁氧羰基二氢青蒿素(12-β体)熔点154-6℃，旋光值D25＝+137.2°(C＝0.95，CHCl3)元素分析(C20H32O7)理论值C 62.48，H 8.39实测值C 62.54，H 8.40核磁共振谱6.01(1H，d，J＝3.5Hz)，5.49(1H，s)，1.47(9H，s)，1.38(3H，s)，0.93(3H，d，J＝6.3Hz)，0.88(3H，d，J＝7.2Hz)红外光谱(cm-1)2937-2870，1736，1458，1373，1283，1161，1113，1043，920，837。本专利技术的药物组合物含有0.1-99.9％(重量)叔丁氧羰基二氢青蒿素和适量药学上可接受的载体，可制成适合于口服、注射或肠道给药使用的制剂形式。用于口服的固体药物组合物可以是散剂、片剂、硬胶囊、软胶囊、滴丸等。其中可含以下辅料糖(乳糖、葡萄糖、蔗糖等)，淀粉(玉米淀粉、马铃薯淀粉、改性淀粉等)，纤维素及其衍生物(微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羧丙基纤维素、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)，聚乙二醇，聚乙烯基吡咯烷酮，甘露醇，山梨醇，磷酸氢钙，微粉硅胶，硬脂酸、硬脂酸镁，单硬脂酸甘油酯，明胶，虫蜡，植物油，氢化植物油，十八醇(硬脂醇)，十六醇(鲸蜡醇)，半合成脂肪酸酯，滑石，稳定剂，调味剂，防腐剂等。用于口服的液体药物组合物(包括悬浮剂)可以包括悬浮剂吐温、司盘、山梨醇、糖溶液、羧甲基纤维素钠、羧丙基纤维素等；乳化剂脱水山梨醇单油酸酯等；溶剂植物油、甘油酯等；防腐剂对羟基苯甲酸酯等。用于注射的药物组合物，可溶于植物油(如橄榄油、芝麻油、豆油、花生油、茶油等)制成油针剂。用于肠道使用时，可制成栓剂。它的赋形剂可以是聚乙二醇、吐温、司盘、月桂酸甘油酯、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、硬脂醇、硬脂酸、单硬脂酸铝、明胶等。本专利技术的药物组合物用于治疗疟疾时，成年病人的用药量一般是每天25-150毫克活性物质。用于血吸虫病预防时，成年人的用药量一般是每2-3周50-200毫克活性物质。实际用药量取决于多种因素，如，患者年龄、一般健康状况、疾病严重程度和病程、给药途径、个体对药物的敏感性，以及疫区流行情况等。本专利技术的药物组合物可针对不同病员选择不同的给药方式，对严重的昏迷病人优先使用注射剂和栓剂。对患病幼儿适宜用含糖散剂、悬浮剂和栓剂。具体实施例方式下面结合实施例对本专利技术的具体实施方式作进一步阐述，但这些实施例绝不是对本专利技术的任何限制。合成例1先将二氢青蒿素(2.84克，10毫克分子)溶于40毫升二氯甲烷中，加入双叔丁基二碳酸酯(2.84克，12.8毫克分子)，再加入酰化催化剂二甲胺基吡啶(20毫克)，室温搅拌反应。待反应基本结束，反应液用水洗，再用硫酸镁干燥。蒸去溶剂，将所得粗产物用乙酸乙酯-石油醚重结晶，得叔丁氧羰基二氢青蒿素(12-α体)3.00克(产率78％)和叔丁氧羰基二氢青蒿素(12-β体)0.19克(产率5％)。合成例2先将二氢青蒿素(2.84克，10毫克分子)溶于50毫升无水乙腈中，加入双叔丁基二碳酸酯(2.5克，11.3毫克分子)，加热回流反应。待反应基本结束，反应液减压蒸去溶剂，将所得粗产物用柱层析法(硅胶，6％乙酸乙酯/石油醚作洗脱剂)分得叔丁氧羰基二氢青蒿素(12-α体)1.46克(产率38％)和叔丁氧羰基二氢青蒿素(12-β体)1.54克(产率40％)。制剂例1 散剂将叔丁氧羰基二氢青蒿素(12-α体)100克和乳糖100克经研磨、100目过筛、混合均匀后分装成1000包(每包200毫克，含活性物质100毫克)。制剂例2 片剂将叔丁氧羰基二氢青蒿素(12-α体)500克过100目筛，淀粉40克过100目筛，混合均匀，加入淀粉浆170克搅拌均匀，通过16目筛网制成颗粒，干燥后，过筛，加入硬脂酸镁3克，混合均匀，压成10000片。每片本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有如下结构的叔丁氧羰基二氢青蒿素：＊＊＊。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：李英，王方道，张瑜，隋毅，肖树华，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]