新颖的酯或酰胺衍生物制造技术

本发明专利技术涉及对幽门螺杆菌具有抗菌作用的通式（Ｉ）表示的酯或酰胺衍生物或其制药学上允许的盐。特别涉及通式（Ｉ’）或（Ｉ”）表示的３－烷基－４－氧代－１，４－二氢喹啉－２－羧酸的酯或酰胺衍生物或其制药学上允许的盐，式中，Ｘ＃＋［１］～Ｘ＃＋［４］分别独立地表示Ｃ或Ｎ，Ｙ表示Ｏ或ＮＨ，Ｒ＃＋［１］表示Ｃ＃＋［１］～Ｃ＃＋［６］烷基，Ｒ＃＋［２］表示Ｃ＃＋［１］～Ｃ＃＋［１０］烷基等，Ｒ＃＋［３］表示氢原子、Ｃ＃＋［１］～Ｃ＃＋［６］烷基等，Ｒ＃＋［４］～Ｒ＃＋［７］相同或不同，表示氢原子、卤原子、Ｃ＃＋［１］～Ｃ＃＋［６］烷基等。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新颖的酯或酰胺衍生物。特别涉及4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-羧酸的酯或酰胺衍生物，其制药学上允许的盐，以其为有效成分的医药组合物，以及幽门螺杆菌感染症的预防或治疗剂。
技术介绍
幽门螺杆菌是1983年发现的病原性细菌，是消化性溃疡(例如，胃溃疡或十二指肠溃疡等)、炎症(例如，胃炎等)、胃癌等上消化道疾病、MALT(粘膜相关淋巴组织)淋巴瘤或慢性心脏病的背景病原因子。现在，对幽门螺杆菌感染症的治疗的研究正日趋活跃。作为该治疗方法，大多数如下所述，以除菌为目的，以防止再感染为目的。例如，铋、抗生素、质子泵抑制剂(PPI)或抗溃疡剂等单剂给药或组合前述药物等的多剂并用法(2剂并用，3剂并用)(内科，特集，78卷1号，1996，南江堂)。但是，采用上述治疗方法需要解决的问题很多，例如，给药次数较多，需要常用量以上的大剂量给药的情况，因服药而出现的腹泻和便秘等症状，耐性菌的出现等。作为抗幽门螺杆菌剂，EP811613公开了通式: 表示的4-氧代-1，4-二氢喹啉、萘啶等衍生物，环的2位上的取代基(R2基)为C1～C10烷基、(C1～C10烷基)苯基、C2～C10链烯基、(C2～C10链烯基)苯基、C2～C10炔基、(C2～C10炔基)苯基、苯基、萘基、呋喃基、苯硫基或吡啶基。此外，特开平10-132784号公报公开了作为抗幽门螺杆菌剂的下述3-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉衍生物，2位上的取代基为壬烯基。 但是，希望开发出可单独口服且具有更强抗幽门螺杆菌作用的化合物。另一方面，作为3-烷基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-羧酸的衍生物，DE1913466、Pol.J.Pharmacol.Pharm.，33(5)，539-544，1981；Indian.J.Pharm.，39(1)，13-15，1977；J.Indian Chemicai Society，50(3)，217-218，1973；J.Indian Chemical Society，51(11)，967-969，1974中公开了喹啉环2位是乙氧基羰基的化合物，以及(取代或未取代的)NH2-NH-CO-基的化合物，但这些都仅是合成中间体，或只报道了它们具有抗阿米巴活性，对它们具有抗幽门螺杆菌这点既没有揭示也没有暗示。专利技术的揭示本专利技术者对具有抗幽门螺杆菌活性的化合物进行认真研究后发现，1，4-二氢喹啉环、1，4-二氢萘啶环等的2位上的取代基为酯残基或取代的酰胺基，且3位上的取代基为烷基这点与现有化合物存在结构差异的新颖的4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-羧酸等的酯或酰胺衍生物对幽门螺杆菌具有强力且有选择性的抗菌作用，通过哺乳动物的口服对消化管内的幽门螺杆菌具有强力的抗菌作用，对感染幽门螺杆菌的患者的除菌疗法有用。即，本专利技术涉及以下通式(I)表示的新颖的酯或酰胺衍生物或其盐， 式中符号含义如下所述，X1～X4分别独立地表示C或N(但X1～X4中的至少一个为C)，YO或NH，R1C1～C6烷基，R2(a)C1～C10烷基(但X为0时表示C3～C10烷基)，(b)芳基-C1～C10烷基、杂芳基-C1～C10烷基或环烷基-C1～C10烷基，R3H、C1～C6烷基、芳基-C1～C6烷基、杂芳基-C1～C6烷基、环烷基-C1～C6烷基、芳基、杂芳基或环烷基(但芳基、杂芳基及环烷基可被1～3个卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷基-O-、硝基、氰基、氨基、羟基羰基、C1～C6烷基-NH-或二C1～C6烷基＝N-取代)，R4～R7相同或不同，表示H、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基羰基、C1～C6烷基、C1～C6烷基-O-、C1～C6烷基-NH-或二C1～C6烷基＝N-基，X1～X4为N时不存在结合的R4～R7，R3和R4可一体化形成可被N、O或S截断的直链或带有支链的C1～C8亚烷基。此外，本专利技术还涉及含有前述通式(I)表示的酯或酰胺衍生物或其制药学上允许的盐和制药学上允许的载体的医药组合物，特别涉及作为幽门螺杆菌感染症的预防或治疗剂的医药组合物。本专利技术化合物(I)具有1，4-二氢喹啉环、1，4-二氢萘啶环等的2位上的取代基为酯残基或取代的酰胺基的结构特征。与2位上的取代基为烃基的公知化合物相比，其经哺乳动物口服后对消化管内的幽门螺杆菌的除菌能力更强。以下，对本专利技术化合物(I)进行详细说明。包括氟、氯、溴或碘原子等。表示直链或带有支链的饱和烃基。C1～C10烷基具体包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基或它们的结构异构体(异丙基等)。C1～C6烷基具体包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基或它们的结构异构体(异丙基等)。C6～C8烷基具体包括己基、庚基、辛基或它们的结构异构体(甲基己基等)。表示除去了上述烷基中的氢的2价基团。C1～C8亚烷基具体包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基或它们的结构异构体(2-甲基亚丙基等)。表示芳香族烃基，较好的是C6～C14芳基，具体包括苯基、萘基或联苯基等，特别好的是苯基。是具有1～4个选自N、S及O的杂原子的5～6元单环式杂芳基，以及与苯环稠合的二环式杂芳基，可以部分饱和。上述单环式杂芳基包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三唑基、噻二唑基，哒嗪基、三嗪基、噁唑基或嘧啶基，二环式杂芳基包括苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基或喹喔啉基等。较好的是5～6元单环式杂芳基，更好的是呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基或吡啶基。表示碳原子数3～8的饱和烃基，具体包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基等。本专利技术通式中的环 具体包括 等。本专利技术中特别好的是喹啉环。本专利技术中较好的化合物是上述通式(I)中的X1～X4都为C的化合物，即，以下通式(I’) 表示的3-烷基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-羧酸的酯或酰胺衍生物或其盐，式中的X1～X4及R1～R7如前所述。本专利技术中更好的化合物是上述通式(I)中的X1～X4都为C、R3基为H的化合物，即，以下通式(I”) 表示的3-烷基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-羧酸的酯或酰胺衍生物或其盐，式中的X1～X4、Y、R1、R2及R4～R7如前所述。本专利技术中进一步更好的化合物是上述通式(I”)中的R2基表示(a)C1～C10烷基(X为0时表示C5～C10烷基)或(b)苯基-C1～C6烷基(C1～C6烷基可被-O-、-NR8-或-S(O)n-截断(R8H或C1～C6烷基，n0、1或2)，苯基可被1～3个卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷基-O-、硝基、氨基、C1～C6烷基-NH-或二C1～C6烷基＝N-取代)的化合物。更进一步理想的是R2基表示C6～C8烷基或可被1～3个卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷基-O-、硝基、氨基、C1～C6烷基-N-或二C1～C6烷基＝N-取代的苄基的化合物。此外，较好的是R1基为甲基的化合物，R4～R7基都为H的化合物。本专利技术中特别好的化合物如下所述。N-庚基-3-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-甲酰胺、N-(4-甲基苄基)-3-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-甲酰胺、N-(3-甲氧基本文档来自技高网...

【技术保护点】
以下通式（Ⅰ）表示的酯或酰胺衍生物或其制药学上允许的盐，＊＊＊ （Ⅰ）式中符号含义如下所述，Ｘ↑［１］～Ｘ↑［４］：分别独立地表示Ｃ或Ｎ（但Ｘ↑［１］～Ｘ↑［４］中的至少一个为Ｃ），Ｙ：Ｏ或ＮＨ，Ｒ↑［１］：Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］烷 基，Ｒ↑［２］：（ａ）Ｃ↓［１］～Ｃ↓［１０］烷基（但Ｘ为Ｏ时表示Ｃ↓［３］～Ｃ↓［１０］烷基），（ｂ）芳基－Ｃ↓［１］～Ｃ↓［１０］烷基、杂芳基－Ｃ↓［１］～Ｃ↓［１０］烷基或环烷基－Ｃ↓［１］～Ｃ↓［１０］烷基［但Ｃ↓［１］～Ｃ↓［１０］烷基可被－Ｏ－、－ＮＲ↑［８］－或－Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］－截断（Ｒ↑［８］：Ｈ或Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］烷基，ｎ：０、１或２），芳基、杂芳基及环烷基可被１～３个卤素、Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］烷基－Ｏ－、硝基、氰基、氨基、羟基羰基、Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］烷基－ＮＨ－或二Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］烷基＝Ｎ－取代］，Ｒ↑［３］：Ｈ、Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］烷基、芳基－Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］烷基、杂芳基－Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］烷基、环烷基－Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］烷基、芳基、杂芳基或环烷基（但芳基、杂芳基及环烷基可被１～３个卤素、Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］烷基－Ｏ－、硝基、氰基、氨基、羟基羰基、Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］烷基－ＮＨ－或二Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］烷基＝Ｎ－取代），Ｒ↑［４］～Ｒ↑［７］：相同或不同，表示Ｈ、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基羰基、Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］烷基－Ｏ－、Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］烷基－ＮＨ－或二Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］烷基＝Ｎ－基，但Ｘ↑［１］～Ｘ↑［４］为Ｎ时不存在结合的Ｒ↑［４］～Ｒ↑［７］，Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］可一体化形成可被Ｎ、Ｏ或Ｓ截断的直链或带有支链的Ｃ↓［１］～Ｃ↓［８］亚烷基。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：风见纯一，平田拓也，渡边正人，
申请(专利权)人：山之内制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]