作为α4整联蛋白拮抗剂的氮杂-桥连-双环氨基酸衍生物制造技术

本发明专利技术涉及具有式（Ｉ）氮杂－桥连－双环化合物：式（Ｉ）及其药学上可接受的盐。化合物为有用的α＃－［４］整联蛋白受体拮抗剂，尤其是α＃－［４］β＃－［１］和α＃－［４］β＃－［７］整联蛋白受体拮抗剂。本发明专利技术还涉及本发明专利技术化合物用于治疗整联蛋白介导的以下疾病的方法（但不限于）炎性疾病、自身免疫性疾病和细胞增殖性疾病，用于制备化合物的方法和用于制备中间体、衍生物及其药用组合物的方法。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利申请书要求2000年6月30日递交的标题为“作为α4整联蛋白拮抗剂的氮杂-双环氨基酸衍生物”的美国专利申请顺序号60/215,695的权益，该文献通过引用结合到本文中。本专利技术涉及新化合物和用于治疗整联蛋白介导的疾病的方法。更具体地说，本专利技术涉及用作α4整联蛋白受体拮抗剂的氮杂-桥连-双环氨基酸化合物的新的衍生物、用于治疗整联蛋白介导的疾病，包括(但不限于)炎性、自身免疫和细胞增殖性疾病的方法，用于制备化合物的方法和用于制备其中间体、衍生物及药用组合物的方法。α4β1整联蛋白受体在肥大细胞、单核白细胞、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞和嗜碱性粒细胞中以高水平被表达(Adams，S.P.等，Ann.Rep.Med.Chem.，1999，34，179)。α4β1结合于细胞因子诱导的VCAM-1在炎症部位高内皮小静脉上导致白细胞/内皮细胞粘附，随后通过外渗进入发炎的组织(Chuluyan，H.E.等，Springer.Semin.Immunopathol.，1995，16，391)。肥大细胞和嗜酸性粒细胞在肺炎中的作用已被充分确立。在呼吸道内皮细胞上诱导VCAM-1表达似乎在肺炎中起主要作用。α4β1受体与VCAM-1相互作用在粘附于骨髓基质细胞的干细胞上也发挥重要作用(Simmons，P.J.等，Blood，1992，80，388)。α4β7整联蛋白在淋巴细胞和T细胞中以高水平被表达。通过粘膜地址细胞粘附分子-1(MAdCAM-1)与整联蛋白受体α4β7粘附，可介导来自维管结构的淋巴细胞转运至正常的粘膜和淋巴组织。在炎症的情况下，MAdCAM-1，一种免疫球蛋白超家族粘附分子，可特异性结合α4β7-表达的淋巴细胞，并且参与这些细胞归巢到粘膜内皮细胞中。人MAdCAM-1的克隆研究已显示CD环状结构的序列Leu-Asp-Thr-Ser-Leu(LDTSL)被保留。事实上，基于LDT的肽在MAdCAM-1/RPMI-8866细胞粘附试验中可结合于α4β7，且具有1-10uM范围内的IC50值(Shroff，H.N.等，Bioorg Med.Chem.Lett.，1998，8，1601)。通常由整联蛋白介导的深入的生物学和白细胞粘附受体α4β1的病理学作用的有说服力的数据已经在α4β1拮抗剂的体内研究中显示重要性。通过β1整联蛋白诱导的细胞粘附和迁移是细胞募集过程的关键成分。整联蛋白α4β1提供关键共-刺激信号支持的细胞活化导致生长因子和细胞因子产生和介质释放。通过识别细胞外基质，α4β1通过抑制细胞凋亡可增加激活的细胞的生存(Yoshikawa，H.等；J.Immunol.1996，156，1832)。直接对抗α4β1或VCAM-1的单克隆抗体已显示为慢性炎性疾病如哮喘(Laberge，S.等；Am.J.Respir.Crit.Care Med.，1995，151，822)、类风湿性关节炎(Barbadillo，C.等；Springer.Semin.Immunopathol.1995，16，375)和炎性肠道疾病(powrie，F.等；Ther.Immunol.1995，2，115)的动物模型的有效的调节剂。对低分子量α4β1拮抗剂蛇毒的初步研究已经集中在原型Leu-Asp-Val序列的简单的线性类似物上。当在6mg/kgsc下给药时，苯基乙酰基-Leu-Asp-Phe-D-Pro-NH2(具有2uM的α4β1IC50值)在噁唑酮诱导的接触性过敏的小鼠模型上呈现与α4抗体PS/2相似的效力(Tamraz，S.等；Springer.Semin.Immunopathol.1995，16，437)。这种四肽在患有高脂血症的兔异位心脏同种异体移植模型中也是有效的(Molossi，S.等，J.Clin.Invest.1995，95，2601)。哮喘的动物模型已显示肽拮抗剂BIO-1211抑制嗜曙红细胞增多和呼吸道反应过敏(Lin，K-C等，J.Med.Chem.1999，42，920)。用3mg雾化剂量的BIO-1211(具有1nM的α4β1IC50值；选择性超过α4β71000倍)预处理变应性反应的羊可抑制抗原攻击后早期和晚期的呼吸道应答和预防非特异性呼吸道对碳酰胆碱的过敏反应的发展。这些结果提示，通过在α4β1上起作用，像BIO-1211这样的化合物可以影响广泛的多效基因活性，以取得类似于肾上腺皮质激素的延长的效力。VLA-4拮抗作用在减少经皮冠状介入后的再狭窄中也是有效的。给予抗-α4抗体可减少与兔颈动脉的电子损伤有关的平滑肌细胞迁移(Kling D，Fingerle J，Harlan JM，Lobb，RR和Lang F，单核白细胞通过CD-18和VLA-4依赖的机制侵袭增厚期间的兔动脉血管内膜并且刺激平滑肌迁移，Circ.Res.，1995，77，1121-1128)并且显示减少动脉内膜切除术后的baboon颈动脉中新内膜形成(Lumsden AB，Chen C，Hughes JD，Kelly AB，Hanson S和Harker L，抗-VLA-4抗体减少非人灵长类体内动脉内膜切除术的颈动脉中的血管内膜增生，J.Vasc.Surg.，1997，26，87-93)。此外，用z抗-α4抗体治疗与较少的新血管外膜形成和14天后猪冠状动脉的气囊损伤的较少的腔狭窄有关(LabinezM，Hoffert C，pels K，Aggarawal S，Pepinsky RB，Leonw D，KotelianskyV，Lobb，RR和O’Brien EO，灌注和抗α4整联蛋白抗体与猪冠状动脉的气囊损伤后较少的血管外膜形成有关，Can.J.Cardiol.，2000，16，187-196)。白细胞特别是单核白细胞对血管壁的反射增进是动脉粥样硬化病灶发展中的关键成分。据报道，VCAM-1在人(O’Brien KD，Allen MD，McDonald TO，Chait A，Harlan JM，Fishbein D，McCarty J，Ferguson M，Hudkins K，Benjamin CD等，血管细胞粘附分子-1在人动脉粥样硬化蚀斑中被表达晚期动脉粥样硬化进展模式的推断，J.Clin.Invest，1993，92，945-951)、小鼠(Nakahima Y，Raines EW，Plump AS，BreslowJL和Ross R，VCAM-1和ICAM-1在ApoE缺陷小鼠内皮的动脉粥样硬化-易发部位的上调节，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.，1998，18，842-851)和兔(llyama K，Hajra L，Liyam M，Li H，DiChura M，MedoffBD和Cybulsky MI，血管细胞粘附分子-1和细胞内粘附分子-1在兔和小鼠动脉粥样硬化病灶和在易患病灶形成的部位的表达模式，Circ.Res.，1999，85，199-207)体内动脉粥样硬化病灶中的内皮细胞表达。另外，阻断白细胞上α4β1的连接片段-1(CS-1)的合成peptidomimetic证实可减少在高脂肪饮食下维持的野生型小鼠和具有低密度脂蛋白无效突变(LDLR-/-)的小鼠两者的主动脉窦中的白细本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物及其药学上可接受的盐、外消旋混合物、非对映体和对映体：＊＊＊ 式（Ⅰ）其中Ｙ选自键、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－和－ＳＯ↓［２］－；Ｒ↓［１］选自Ｒ↓［７］和Ｒ↓［８］；Ｒ↓［２］、Ｒ↓［ ３］、Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］独立选自键、氢和Ｃ↓［１－８］烷基；其中Ｃ↓［１－８］烷基用１－３个独立选自Ｒ↓［９］的取代基任选取代，前提是当形成单环，其中以下单环可从Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］形成时，则Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］或Ｒ↓［５］可以仅为键；当Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］包括键和Ｃ↓［１－８］烷基或任选当Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］两者为Ｃ↓［１－８］烷基时，Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］与每一个所连接的原子一起形成任选含有１－２个独立选自Ｎ、Ｏ和Ｓ的另 外的杂原子的４－７元单环；当Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］包括键和Ｃ↓［１－８］烷基或任选当Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］两者为Ｃ↓［１－８］烷基时，Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］与每一个所连接的原子一起形成任选含有１－２个独立选自Ｎ、Ｏ和Ｓ的另外的杂原子的５ －７元单环；当Ｒ↓［３］和Ｒ↓［５］包括键和Ｃ↓［１－８］烷基或任选当Ｒ↓［３］和Ｒ↓［５］两者为Ｃ↓［１－８］烷基时，Ｒ↓［３］和Ｒ↓［５］与每一个所连接的原子一起形成任选含有１－２个独立选自Ｎ、Ｏ和Ｓ的另外的杂原子的４－７元单环； 当Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］包括键和Ｃ↓［１－８］烷基或任选当Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］两者为Ｃ↓［１－８］烷基时，Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］与每一个所连接的原子一起形成任选含有１－２个独立选自Ｎ、Ｏ和Ｓ的另外的杂原子的４－７元单环；Ｒ↓［６］任 选存在并且为１－３个独立选自以下的取代基：卤素、Ｃ↓［１－８］烷氧基、Ｒ↓［１０］、Ｒ↓［１２］、－Ｎ（Ｒ↓［１１］）Ｃ（Ｏ）－Ｒ↓［１０］、－Ｎ（Ｒ↓［１１］）Ｃ（Ｏ）－Ｒ↓［１２］、－Ｎ（Ｒ↓［１１］）ＳＯ↓［２］－Ｒ↓［１０］、－Ｎ（Ｒ↓［１１］）ＳＯ↓［２］－Ｒ↓［１２］、－Ｎ（Ｒ↓［１１］）Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ↓［１１］，Ｒ↓［１０］）、－Ｎ（Ｒ↓［１１］）Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ↓［１１］，Ｒ↓［１２］）、－Ｎ（Ｒ↓［１１］）Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ↓［１２］，Ｒ↓［１７］）、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ↓［１１］，Ｒ↓［１０］）、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ↓［１１］，Ｒ↓［１２］）、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ↓［１２］，Ｒ↓［１７...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：AB戴尔特金，BE马亚诺夫，WJ赫克斯特拉，W何，WA金尼，
申请(专利权)人：奥索麦克尼尔药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]