式Ⅰ所示的化合物或其药物上可接受的盐；或所述化合物的药物上可接受的溶剂化物或其盐： Ｘ－Ｙ－ＮＨ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｒ］－Ｇ Ⅰ 其中： Ｘ是脯氨酰基、高脯氨酰基、Ｒ↑［ｍ］－（ＣＨ↓［２］）↓［ｇ］－ＮＨ－ＣＨ↓［２］Ｃ（Ｏ）－、 ＊＊＊或＊＊＊； 其中： Ｒ↑［ｄ］是羧基或甲磺酰； Ｒ↑［ｅ］是ＮＨＲ↑［ｃ］、ＮＨＣＯＲ↑［ｃ］或ＮＨＣＯＯＲ↑［ｃ］；其中Ｒ↑［ｃ］是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基或含有４－１０个碳原子的（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）环烷基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基基团； Ｔ是Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基、 ＊＊＊，或＊＊＊； ａ是０、１或２；以及 Ｑ是－ＯＨ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基，或－ＮＨ－Ａ； Ａ是氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｒ”ＳＯ↓［２］－、Ｒ”ＯＣ（Ｏ）－、Ｒ”Ｃ（Ｏ）－、Ｒ↑［ｎ］Ｃ（Ｏ）－或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｇ］－Ｒ↑［ｍ］； ｇ是１、２或３； Ｂ是氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基； Ｒ’是氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基； Ｒ”是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］全氟烷基、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｄ］－Ｒ↑［ｍ］，或未取代的或取代的芳基，这里芳基是指苯基、萘基、５元或６元的未取代的或取代的芳族杂环，该杂环含有１个或２个选自硫、氧和氮的相同或不同的杂原子，或是一个９元或１０元的未取代的或取代的稠合双环芳族杂环基团，该基团含有１个或２个选自硫、氧和氮的相同或不同的杂原子； Ｒ↑［ｍ］是ＣＯＯＲ↑［ｂ］、－ＳＯ↓［２］（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）、ＳＯ↓［３］Ｈ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ↑［ｂ］）↓［２］或四唑－５－基； Ｒ↑［ｎ］是ＣＯＯＲ↑［ｂ］或四唑－５－基； 各个Ｒ↑［ｂ］独立地是氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基； ｄ是１、２或３； ｍ是０、１或２； ｎ是０、１或２；和 Ｚ是氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基、羟基、卤素或Ｒ↓［ａ］ＳＯ↓［２］ＮＨ－、其中Ｒａ是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基； Ｙ是－ＮＲ↑［ｑ］－ＣＨ↓［２］－＊－，＊＊＊或＊＊＊； 其中： Ｒ↑［ｇ］是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基，或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－Ｌ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］－Ｔ′； Ｒ↑［ｐ］是氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基、或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－Ｌ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］－Ｔ’； 其中ｐ是０、１、２、３或４：Ｌ是一个键，－Ｏ－、－Ｓ－或－ＮＨ－；ｑ是０、１、２或３；Ｔ′是氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ↓［２］，或Ａｒ，其中Ａｒ是未取代的或取代的芳基，这里芳基是指苯基、萘基、５元或６元的未取代的或取代的芳族杂环，该杂环含有１个或２个选自硫、氧和氮的相同或不同的杂原子，或是一个９元或１０元的未取代的或取代的稠合双环芳族杂环基团，该基团含有１个或２个选自硫、氧和氮的相同或不同的杂原子； Ｒ↑［ｙ］是－ＣＨ↓［２］－、－Ｏ－、－Ｓ－，或－ＮＨ－；和 Ｒ↑［ｚ］是一个键，或当与Ｒ↑［ｙ］及３个邻接的碳原子合在一起时形成一个含有５－８个原子的饱和碳环，其中一个原子可以是－Ｏ－、－Ｓ－，或－ＮＨ－； ｒ是１、２或３；和 Ｇ是－（ＣＨ↓［２］）↓［Ｓ］－Ｒ，其中ｓ是０－５，－ＣＨ＝ＣＨ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］－Ｒ，其中ｔ是０－３，或者Ｇ是： ＊＊＊，或＊＊＊； 其中Ｄ和Ｅ各自独立地是Ｎ或ＣＨ； ｋ是０或１； ｂ是０或１； Ｍ是Ｓ、Ｏ、或ＮＨ； 各个Ｗ独立地是Ｎ或ＣＨ；以及 Ｒ是－ＮＨ↓［２］、－＊－ＮＨ↓［２］、－＊－ＮＨ↓［２］，或－ＮＨ－＊－ＮＨ↓［２］； 或者Ｇ是 ＊＊＊或＊＊＊； 而且其中下面的芳环或杂芳环中的一个至所有其余未取代的碳原子可以带有一个氟取代基： ＊＊＊ 但其条件是： （１）当Ｇ是－（ＣＨ↓［２］）↓［Ｓ］－ＮＨ－Ｃ（ＮＨ）ＮＨ↓［２］、ｙ是未取代的脯氨酰基（Ｒ↑［ｐ］是氢）、及Ｔ是＊时，Ａ不是氢或叔丁氧羰基； （２）当ｒ＝１及ｓ＝０时，Ｒ不是氨基或胍基； （３）当Ｇ是－（ＣＨ↓［２］）↓［Ｓ］－Ｒ，其中Ｒ是 －＊－ＮＨ↓［２］或－ＮＨ－＊－ＮＨ↓［２］， Ｙ是＊，未取代的脯氨酰基（Ｒ↑［ｐ］是氢）或４－羟基脯氨酰基（Ｒ↑［ｐ］是ＯＨ）、Ｒ′是氢，Ｔ是环己基以及Ｑ是－ＮＨ－Ａ时，Ａ不是氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、甲磺酰或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｇ］－Ｒ↑［ｍ］； （４）当Ｇ是－（ＣＨ↓［２］）↓［Ｓ］－Ｒ，其中Ｒ是－ＮＨ－＊－ＮＨ↓［２］，ｙ是未取代的脯氨酰基（Ｒ↑［ｐ］是氢）或４－甲基－硫代脯氨酰基（Ｒ↑［ｐ］是－ＳＣＨ↓［３］），及Ｑ是－ＮＨ－Ａ时，Ｒ”ＳＯ↓［２］不是芳基磺酰； （５）当Ｇ是：＊＊＊或＊＊＊ Ｔ是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基、＊＊＊，或＊＊＊； 及Ｑ是－ＮＨ－Ａ时，Ａ不是Ｒ”ＳＯ↓［２］－。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及可作为抗凝血剂用于哺乳动物体内的凝血酶抑制剂。具体地说，它涉及具有高抗血栓形成活性、抗凝血剂活性和经口生物药效的肽衍生物。
技术介绍
血液凝固过程，即血栓形成，是由一个导致凝血酶生成的复杂蛋白质分解系列反应触发的。凝血酶以蛋白质分解方式脱除可溶于血浆中的纤维蛋白原的Aα-链和Bβ-链上的活化肽，引发不可溶血纤维蛋白形成。目前，抗血凝是通过肝素和香豆素给药实现的。血凝和血栓形成的非经肠药物学控制是以通过使用肝素抑制凝血酶为基础的。肝素通过加速内生抗凝血酶III(凝血酶的主要生理抑制剂)的抑制效应而间接作用于凝血酶。由于抗凝血酶III水平在血浆中是变化的，而且由于结合到表面上的凝血酶看来对这种间接机制有抗性，因而肝素可能是一种无效的治疗。由于血凝试验据信与药效有关，而且与安全性有关，因而血凝试验(尤其活化部分促凝血酶原激酶时间(APTT)试验)时必须监测肝素水平。香豆素通过阻止凝血酶原及同类其它蛋白的合成中的转译后羧基化而妨碍凝血酶产生。由于其作用机制，香豆素的效果只能在给药后6～24小时慢慢表现出来。此外，它们不是选择性抗凝血剂。血凝试验(尤其凝血酶原时间(PT)试验本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：G·F·史密夫，M·R·怀利，A·L·沙特，R·T·舒曼，
申请(专利权)人：阿斯特拉曾尼卡有限公司，
类型：发明
国别省市：
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