用在痤疮治疗或预防中的肉毒杆菌毒素制造技术

肉毒杆菌毒素可以用于抑制引起痤疮的事件级联。初步研究结果是出人意料的。不希望受此理论所限，据信肉毒杆菌毒素通过副交感效应达到这种结果，抑制汗腺活动，刺激角化细胞运动，抗炎和可能的抗雄激素效果。肉毒杆菌毒素能够在减少、甚至预防痤疮形成中扮演重要角色。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及寻常痤疮的治疗或预防方法，特别是肉毒杆菌毒素治疗或预防痤疮的用途。
技术介绍
寻常痤疮尽管不至于威胁生命，但寻常痤疮也可以为患病个体带来显著的问题。根据它的严重性和其他因素，顽固性痤疮能够伤害人们的心理，能够给患者增加显著的经济与情绪负担。尽管最近在痤疮疗法中已取得一定的成功，但治疗失败仍然是普遍的，尤其在成年妇女中。尽管很多成人“因成长而不再具有”这种疾病，不过有一些人尽管持续治疗，但在大多数成年期继续患病。不幸的是，目前使用的大多数有效的痤疮药物疗法是全身给药，这种治疗是致畸性的，这对很多妇女而言是一个重要的问题。关于更加局部化的和有效，并且还应具有最少的副作用的痤疮治疗仍然没有满足需要。痤疮最常见于青春期，受到若干因素的影响。病理学焦点集中在毛囊皮脂腺上，包括皮脂腺、毛囊(毛孔)和毛发。促进粉刺(白头或黑头)生成的因素包括如下(1)皮脂产生增加，(2)炎性介质引起真皮和毛囊发炎，(3)毛囊上部区域角化过度和阻塞，和(4)疮疱丙酸杆菌在毛囊内移生。青春期是以循环中的雄激素水平增加为标志的，特别是硫酸脱氢表雄甾酮(DHEAS)。增加了的雄激素水平被认为可导致皮脂腺扩大，增加皮脂产生。尽管大多数痤疮患者具有正常的激素水平，不过有理由推断皮脂产生的增加在痤疮中扮演重要角色。例如，在皮脂产生的速率和痤疮的严重性之间存在相互关系。另外，痤疮患者通常产生亚油酸缺乏的皮脂，这是异常角化作用和毛囊阻塞的潜在原因。响应于增加的皮脂水平，疮疱丙酸杆菌—一种革兰氏阳性、厌氧性类白喉杆菌——经常在皮脂毛囊内移生。疮疱丙酸杆菌使痤疮恶化是因为它充当嗜中性白细胞(白细胞的一种类型，也称多形核白细胞或PMN)的化学趋化剂。嗜中性白细胞摄取疮疱丙酸杆菌，与此同时释放各种破坏毛囊壁的水解酶。所释放的毛囊内容物然后侵入真皮，导致炎性反应，表现为脓疱、红斑样丘疹或结节。在另一途径中，疮疱丙酸杆菌可以水解甘油三酯为游离脂肪酸，这也增加炎症和毛囊阻塞。疮疱丙酸杆菌还可以活化免疫系统的补体成分，这也引起毛囊阻塞。毛囊衬有鳞状上皮，这层细胞与皮肤表面相延续。在有痤疮倾向的个体中，细胞从该衬层脱落经常受阻，这也许是由于细胞内粘连水平增加，促进了细胞的保留。所保留的细胞能够阻塞毛囊，导致粉刺。这种脱落受抑制的确切原因是未知的，但是它可能涉及表皮分化中的异常或异常的皮脂组成(例如亚油酸缺乏)。也已经证明，增加了的皮脂水平能够刺激角化细胞，导致白介素-1的释放，这继而能够导致毛囊角化过度。在这些并不互相排斥的导致痤疮的途径中，最终共有的途径是毛囊阻塞。目前的痤疮疗法目前所用的痤疮疗法针对痤疮级联的各个方面。最常用的疗法可能是局部用过氧化苯甲酰，它具有抗菌效果，并且也可以减少游离脂肪酸，导致炎症和毛囊阻塞的减少。局部和全身用抗生素已经用于定向疮疱丙酸杆菌。为此已经使用的抗生素包括红霉素、四环素、克林霉素和多西环素。可以预测，抗生素的长期使用经常引起耐药性疮疱丙酸杆菌菌株的形成。局部和全身用视黄醛衍生物(维生素A衍生物)已经用于使毛囊角化作用恢复正常，减少毛囊阻塞和破裂。全身用异维A酸(AccutaneTM)对痤疮是非常有效的，不幸的是它具有严重的副作用，最主要是致畸性。局部用视黄醛衍生物包括维A酸(Retin-ATM)，它的化学结构与异维A酸相似。本领域在治疗痤疮中的现状例如总结在下列两篇综述文章中D.Krowchuk，″Managing Acne in Adolescents，″PediatricDermatology，vol.47，pp.841-857(2000)；和B.Johnson et al.，″Use of Systemic Agents in the Treatment of Acne Vulgaris，″American Family Physician，vol.62，pp.1823-1830，1835-1836(2000)。在更好地理解多种原因之后，痤疮疗法也取得一定进展。大多数治疗致力于使角蛋白产生恢复正常(例如通过视黄醛衍生物的使用)，或者致力于控制细菌移生。就专利技术人所知，现有技术中没有治疗涉及影响汗腺产生或角化细胞运动，二者都是引起痤疮的毛囊阻塞的因素。肉毒杆菌毒素和药理学肉毒杆菌是一种厌氧菌，产生七种具有相似神经毒性的毒素，但是它们在抗原性上是不同的血清型A至G。这些毒素是有力的神经麻痹剂，抑制神经肌肉接合处和神经腺体接合处的乙酰胆碱的释放。参见M.F.Brin，″Botulinum toxinChemistry，Pharmacology，Toxicity，and Immunology，″Muscle and Nerve Supp.6，pp.S146-S168(1997)；和I.Kinkelin et al.，″Effective Treatmentof Frontal Hyperhidrosis with botulinum toxin A，″Brit.J.Dermatol.，vol.143，pp.824-827(2000)。乙酰胆碱的合成和贮存都不受肉毒杆菌毒素的影响。因此，它的效果是暂时的。肉毒杆菌毒素穿透内含体膜，进入细胞质，在那里阻滞乙酰胆碱的分泌。肉毒杆菌毒素还似乎具有抗炎效果。肉毒杆菌毒素对腺体功能的效果研究已经观察到它的效果发生在副交感胆碱能神经的突触前膜。肉毒杆菌毒素A(由Allergan销售的Botox(Irvine，California)和由Ipsen Limited销售的Dysport(Maidenhead，Berkshire，United Kingdom))已经用于某些治疗目的，既作用于神经腺体接合处也作用于神经肌肉接合处。它的暂时性神经肌肉阻滞作用已经见于大量以前的应用，包括治疗斜视、偏头痛、弛缓不能、半面痉挛、皱缩和痉挛性发音困难。注射剂已被证实对这些用途而言是安全有效的，仅有微小的副作用，例如局部肿胀和附近肌肉的瞬间虚弱。肉毒杆菌毒素A和B据报道在使用它们的患者中可被良好地耐受。皮内用肉毒杆菌毒素A已经成为主要的疗法，用于腋下、手掌、腹腔丛和前额多汗(发汗过多)，以及用于味觉性发汗(弗莱氏综合征)。还已经显示它是黑利氏病手术的有效替代选择，该疾病是一种良性家族性天疱疮，主要影响腹股沟和腋窝(高湿性部位)。研究已经发现肉毒杆菌毒素A在人类组织中没有长期效果。组织学研究已经发现作为疗法的结果，没有神经纤维变性，也没有汗腺萎缩。在接受肉毒杆菌毒素A注射的患者中不到5％见到抗肉毒杆菌毒素A抗体。也没有报道响应于肉毒杆菌毒素A注射的过敏情况。肉毒杆菌毒素B(由Elan Pharmaceuticals销售的MyoblocTM和NeuroBlocTM(Dublin，Ireland))已被FDA批准用于治疗颈肌张力障碍患者。全部七种肉毒杆菌毒素血清型(A至G)在商业上都可从Metabiologics，Inc.(Madison，Wisconsin)获得。神经肌肉接合处阻滞第一次报道的肉毒杆菌毒素A的临床应用是20世纪70年代它在斜视治疗中的应用。注射小外眼肌导致肌肉重新排列，校直球状体，在有些情况下提高视力校正。随后，肉毒杆菌毒素A已经在治疗学上用于若干其他目的，既有功能性的也本文档来自技高网...

【技术保护点】
抑制易患寻常痤疮的人的寻常痤疮的方法，所述方法包括对易患寻常痤疮的人的一个或多个皮肤区域给以有效量的肉毒杆菌毒素Ａ。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：DL萨斯金德，AH蒂尔顿，ML凯尔，
申请(专利权)人：路易斯安那州州立大学及农业机械学院管理委员会，
类型：发明
国别省市：US[美国]