肉毒杆菌毒素用于治疗关节病变的用途制造技术

本发明专利技术公开了肉毒杆菌毒素在制备用于通过肌肉注射给药的产品中的用途，所述产品在治疗关节病变，尤其是髋关节骨关节病或髋部的关节病、肘部上髁炎和肩部旋转肌肉带病变的过程中具有肌肉弛缓作用。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及肉毒杆菌毒素在制备用于与肌紧张及挛缩有关的关节病变，尤其是髋关节骨关节病或称为髋部的关节病、肘上髁炎或涉及肩关节周围结构的旋转肌肉带病变的产品中的用途。
技术介绍
在现有技术中，关节病是指一种慢性退行性关节病，它主要影响关节软骨，其次累及骨、滑膜和关节囊部分。人口平均年龄的逐步上升以及关节病的进行性和导致残疾的特点使得该疾病成为最常见的疾病之一，同时给社会带来了极大的影响。更具体地说，由于处于持续的应力下，关节常常发生病变。髋部的关节病或髋关节骨关节病也可能由先天性或获得性畸形引起。关节病可引起关节部位的疼痛，例如在髋部，其特指自腹股沟层面向大腿放射、并在休息后缓解的疼痛。在下文中，我们将就髋部关节的情况进行描述，但这种阐述同样适用于根据本专利技术可能适用的其它情况。有时，髋部关节病的症状可以表现为大腿一些肌肉的疼痛性挛缩。鉴于髋关节在日常生活的活动中的重要性，所以髋关节骨关节病对髋关节功能的限制是相当重要的。近20年来，随着全髋关节置换术的引入，髋关节骨关节病的外科治疗取得了迅速的、实质性的进展。和以往的技术(例如Voss’s术或股骨和/或骨盆截骨术)相比，全髋关节置换术获得的直接效果已经使髋关节骨关节病的治疗进入了一个新的、对许多人而言是最终的阶段。实际上，在关节置换术出现前，临床最常用的手术方式之一是Voss于1952年提出的手术方法，该方法包括通过手术松解髋关节骨关节病病程中挛缩的最重要的髋部关节周围肌肉，从而用一种有效且持久的方式达到打断由疼痛-挛缩和挛缩-疼痛的结合而导致的恶性循环的目的。实际上，Voss提出的手术在于离断构成髋部肌肉漏斗的几组肌群，这种离断引起的直接效果为髋部运动恢复，并且当患者清醒后，疼痛或多或少地完全消失了。但是由于这种手术的创伤性和有害性，髋关节置换术的引入逐渐替代了这种治疗手段，并且近年来已被确认为修复受损的或退行性关节的最有效的方法。但是，即使采用关节置换术也不能完全解决与髋关节骨关节病有关的问题，尤其是考虑到这样一个事实目前使用的假体的平均寿命不超过10-15年。这意味着需要经常进行手术取出旧的假体，再置入一个新的假体。这样的手术通常非常复杂，尤其是临床状况已经存在困难时，例如在高龄患者的情况下。因此有必要尽可能长地推迟任何髋部假体的安装，并且同时还要保证患者在等待手术期间能享受高质量的生活，没有疼痛且关节能有效运动。而上髁炎是一种具有急性或慢性病程的附着肌腱病变，其能够影响源自上髁的肌肉(肘肌、指总伸肌、小指伸肌、尺侧腕伸肌)的近端肌腱附着部位。这种情况是由于功能性应力和反复外伤而导致的。症状的特征为上髁的肌腱附着部位疼痛。保守的治疗方法包括使用止痛剂或可的松进行局部封闭。当封闭治疗不能缓解疼痛症状时，通常采取外科治疗，即部分离断上髁肌肉以降低所涉及肌肉的肌腱附着部位的张力。相反，旋转肌肉带病变指的是肩关节周围结构的整体病变，为非创伤性疼痛。大多数的这些症状主要涉及肩部外旋肌肉的肌腱炎，尤其是肩峰-锁骨弓平面以下部位的棘上肌肌腱炎。但是它能累及其它外旋肌(棘下肌、肩胛下肌和小圆肌)。旋转肌肉带病变是一种肌腱病变，其趋向于出现在40岁以上的患者中或从事需要进行上肢剧烈用力的运动的年轻人中。急性和慢性病变的症状是有区别的。急性症状通常为一次用力的结果，且伴有严重的肩胛骨-肱骨关节的功能受限。慢性型病变以复发形式的疼痛为特点，外展和内-外旋时(可归因于所产生的摩擦)都可能使病变有更加加重的趋势。因此，它也被称为“冲击综合征”。急性型病变的治疗和慢性型病变的初次治疗无需进行外科手术，治疗包括使用可的松和麻醉剂进行局部封闭，随后进行高强度的主动和被动运动理疗(physio-kinesitherapy)。在摩擦症状的治疗中适合于切断喙突-肩峰韧带，切除滑囊并进行肩峰整形(acromionplastic)。所有上述病变都存在肌肉紧张，肌紧张使得一些收缩肌对相应关节(髋、肘、肩)施加压力、增强疼痛感并导致关节自身迅速出现退行性关节病征象。目前，正如我们所说，这些病变主要通过手术，即通过离断肌肉或置入假体或类似物来解除，或者采用我们已提到的其它治疗方法。本申请人设计并实施了本专利技术以克服现有技术的缺陷并取得如下所述的进一步的优势。专利技术概述在主权利要求中阐明了本专利技术并指出了其特征，而从属权利要求描述了主要实施方案的其它创新特点。本专利技术的目的是获得一种适于用非侵入性方法治疗关节病变、尤其是髋关节骨关节病、上髁炎和旋转肌肉带病变的产品。这种产品能够避免采用外科手术切断肌肉，或避免使用有害物质如可的松，并且能够尽可能长久地推迟进行置换术以避免需要再次进行置换术。本专利技术的另一个目的是使用本专利技术的产品以免在患者中引起不适或副作用。因此，本产品易于使用，无须住院和使用特殊的装置，且价格相对低廉。本专利技术用肉毒杆菌毒素(A、B、C、D、E、F或G型均可)作为基本物质，其具有在肌肉水平进行干预的作用，即发挥解除收缩和逐渐松弛的作用。更具体的说，申请人已经发现，当用于肌肉水平时，本专利技术的产品能够作用于伴随髋关节骨关节病而产生的肌肉挛缩或其它由肌肉挛缩引起的病变。对于髋关节骨关节病的具体情况，申请人已经证实，定期在长收肌和/或大收肌、髂腰肌(ileopsoas)或阔筋膜张肌注射本产品使得髋部股骨头对抗自然坐下时施加的压力或髋臼施加的压力显著下降，这种压力下降使得髋部的最大行程活动显著地迅速恢复，在关节的自主移动性和减轻疼痛方面有相当大的益处。这种认识是基于这样一个事实，即髋关节经受着间断的静态压力和持续的肌肉压力。当主缩肌和拮抗肌(在髋关节骨关节病的情况下为骨盆-转子肌群和内收肌群)同时参与运动时，关节表面的肌肉挛缩在特殊的病理条件下被增强。因此，在患有髋关节骨关节病的患者体内，股骨头受到来自髋臼的、与其已被削弱的耐力不成比例的重力压力。因此，当髋部被累及时，关节病表现为进展迅速、极端疼痛，因而致残率很高。因此，使用本专利技术的产品，通过在肌肉水平进行注射，可使相关肌肉的作用力减弱、减轻肌肉的过度活动(如果肌肉活动过度将降低其它主缩肌或拮抗肌控制的运动的可能性)，从而使运动在生理上更加正常。同样，肌肉活动的减少可以使痉挛或疼痛性挛缩情况下的疼痛症状减轻或消失。对上髁炎的情况而言，本专利技术产品的应用和外科手术的基础理论相同，目的是消除附着部位的肌紧张。这种用途能够使本专利技术产品通过一个可能的肌电描记辅助装置(electromyographic support)渗入到所涉及的上髁肌肉中。相反，对于旋转肌肉带病变的情况，本专利技术产品的应用是基于所述毒素通过一个肌电描记辅助装置对所涉及的回旋肌(大多数时候为棘上肌)发挥的解除挛缩作用，旨在消除附着部位的肌紧张。这种用途使得肩峰下间隙增大，能够更好地恢复。根据本专利技术，毒素的所有亚型(A、B、C、D、E、F和G)都可以用来制备本专利技术的产品。根据本专利技术的专利技术思想制造的产品的用途是全新的并且不能从大量以往的经验而预见。它的解除挛缩作用经三个主要步骤显现和特异性突触前受体结合，内在化和发挥毒性作用。本专利技术的产品可阻断外周的胆碱能传递、防止乙酰胆碱被释放入突触间隙，从而防止其与突触后胆碱能受体结合。无论肌肉的大小如何，在许多情况下通过使用肌电描记导管(el本文档来自技高网...

【技术保护点】
肉毒杆菌毒素在制备用于通过肌肉注射给药的产品中的用途，所述产品在治疗关节病变，尤其是髋关节骨关节病或髋部的关节病、肘上髁炎和肩部旋转肌肉带病变的过程中具有肌肉驰缓作用。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：科拉多马尔基尼，法比亚诺皮纳，法比奥皮纳，费兰切斯卡泽基尼，
申请(专利权)人：科学研究和应用咨询公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]