本发明专利技术涉及特定环木脂体用于抑制胰岛素样生长因子－１受体的用途，其中，９及９′位碳原子具有顺式构型。所述化合物可用于治疗ＩＧＦ－１Ｒ依赖性疾病，如癌症、银屑病、动脉粥样硬化症及肢端肥大症。优选化合物为苦鬼臼脂素。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及特定环木脂体用于抑制胰岛素样生长因子-1受体IGF-1R，用于治疗IGF-1R依赖性疾病尤其是癌症的用途。
技术介绍
胰岛素样生长因子-1受体(IGF-1R)在恶性细胞的增生、对抗细胞凋亡及其转变中起着重要作用。此外，IGF-1R对保持肿瘤细胞的恶性表型也非常重要，并参与肿瘤细胞对抗肿瘤药物耐药性的产生。与之相反，IGF-1R对完整细胞的生长似乎并非绝对需要。IGF-1R由负责配体结合的两个同样的细胞外α-亚基，以及包含跨膜结构域的β-亚基及细胞内的酪氨酸激酶结构域组成。配体-受体的相互作用导致酪氨酸激酶结构域的酪氨酸残基的磷酸化，其跨越β-亚基的973～1229位氨基酸。磷酸化的主要位点为在第1131、1135及1136位的簇聚酪氨酸(LeRoith，D.，等，Endocr Rev 1995 April；16(2)，143-63)。自磷酸化后，受体激酶磷酸化细胞内蛋白质，如胰岛素受体底物及Shc，该蛋白质又分别激活磷脂酰肌醇-3激酶及具促分裂原活化蛋白激酶的信号通路。基于IGF-1R在恶性细胞中的关键性作用，其作为癌症治疗的靶标正日益明确(Baserga，R.，等，Endocrine Vol.7，no.1，99-102，August1997)。一种阻滞IGF-1R活性的策略是诱导IGF-1R酪氨酸激酶的选择性抑制。然而，迄今为止仍无可用的选择性IGF-1R抑制剂。包括众所周知的毒性环木脂体鬼臼毒素药物的使用已逾百年，其抗癌活性尤为引人注目。然而，鬼臼毒素的副作用阻碍了其用作抗癌药物。鬼臼毒素的细胞毒性机制归因于其与β-微管蛋白的结合引起微管聚集的抑制以及细胞有丝分裂的停顿。已经知道鬼臼毒素内酯环的反式构型是其与β-微管蛋白结合所必需的。与此形成鲜明对比的是，在内酯环上具有顺式构型的其立体异构体苦鬼臼脂素(picropodophyllotoxin)对微管的亲和力下降50倍，在大鼠中的LD50高出35倍。由于苦鬼臼脂素对微管的低亲和力，该化合物一直没有引起注意。在过去的数十年间，对鬼臼毒素衍生物的兴趣集中在依托泊苷，其为4′-去甲基-表鬼臼毒素的亚乙基葡糖苷衍生物。依托泊苷为DNA拓扑异构酶II抑制剂，对微管无活性，当前正用于癌症的治疗。
技术介绍
Parrizas M等(Endocrinology 1997，Vol.38，No.4，1427-1433)从事了许多合成的酪氨酸激酶抑制剂的研究，该类抑制剂为酪氨酸磷酸化抑制剂。IGF-1R为酪氨酸激酶受体家族的成员，该家族包括胰岛素受体、表皮生长因子受体(EGF)、神经生长因子受体(NGF)及血小板衍生生长因子受体(PDGF)。所有对IGF-1R有活性的酪氨酸磷酸化抑制剂对胰岛素受体有交叉活性，尽管其中有两种对IGF-1R表现出中度的选择性。因而该结果暗示设计并合成能够区分这两种受体的小分子是可能的。Blum，G等Biochemistry 2000，39，15705-15712讨论了IGF-1受体激酶的底物竞争抑制剂。已经报道了许多为分离的IGF-1R激酶抑制剂的先导化合物。寻找这些化合物借助了胰岛素受体激酶结构域的三维结构知识，该结构与IGF-1R激酶结构有84％同源性。已发现的最强效的抑制剂为酪氨酸磷酸化抑制剂AG538，其IC50为400nM。然而，该抑制剂也阻滞胰岛素受体激酶。Kanter-Lewensohn，L.，等Molcular and Cell Endocrinology 165(2000)，131-137中考察了他莫西芬(TAM)对黑素瘤细胞的细胞毒性是否依赖于干扰胰岛素样生长因子-1受体的表达或功能。研究发现，尽管TAM并不能强烈影响IGF-1的结合以及细胞表面IGF-1R的表达，但TAM有效地阻滞IGF-1R的β-亚基的酪氨酸磷酸化。在J.L.HartWell等的鬼臼根化学(Chemistry of Podophyllum)中，Fortschritte der Chemie organischer Naturstoffe 15，1958，83-166，概述了鬼臼毒素及其不同衍生物，该衍生物来源于两种商业化的植物足叶草(Podophyllum peltatum)及桃儿七(Podophyllum emodi)。苦鬼臼脂素通常被视为无生物活性，Ayres，D.C.，和Loike，J.D.，Lignana.Chemical，biological and clinical properties.Cambridge UniversityPress，Cambridge，1990。专利技术目的本专利技术目的是发现一种通过抑制胰岛素样生长因子-1受体的酪氨酸激酶治疗IGF-1R依赖性疾病尤其是癌症的新方法。附图概述附图说明图1显示了包括IGF-1受体的第1131、1135和1136位酪氨酸的12个氨基酸肽的计算机模型。图2A显示了化合物苦鬼臼脂素及鬼臼毒素的结构式，图2B为去氧鬼臼毒素及β-阿朴苦鬼臼脂素(apopicropodophyllin)的结构式。图3为苦鬼臼脂素对不同受体的酪氨酸磷酸化作用的曲线图。图4为苦鬼臼脂素对IGF-1R自磷酸化作用的曲线图。图5A及5B为苦鬼臼脂素对4种不同细胞系存活力的剂量反应效果曲线图。图5A分别显示了对黑素瘤细胞系FM55及对肉瘤细胞系RD-ES的作用，图5B为对两种受控(manipulated)细胞系R-及P6的作用。图6A及6B为苦鬼臼脂素对小鼠瘤重作用的图表。专利技术描述利用计算机程序分析了IGF-1R酪氨酸结构域12个氨基酸序列的三维结构，该序列包括第1131、1135以及1136位的酪氨酸残基，以期发现能够模拟酪氨酸残基及干扰其磷酸化的化合物。随后发现，当使用12个氨基酸的肽时，3个关键酪氨酸中必须在IGF-1R中自磷酸化活化的第1135及1136两个酪氨酸，彼此间隔可近达0.95nm(9.5)，这些基团间的明显角度约为60°。该序列的构型如图1所示。如此近的间隔在胰岛素受体相应的酪氨酸中并没有观察到。图1也描绘了鬼臼毒素及苦鬼臼脂素的空间结构。分子模拟表明，具有抑制活性的分子可被仅由一个碳原子分开的两个苯环组成。当更换为两个碳原子桥时，苯环取代基间的距离则太长，约1.3nm(13)。相应于酪氨酸中羟基的抑制剂取代基选择为甲氧基或亚甲基二氧基，由于它们化学上相对稳定，即不易被氧化或磷酸化。这些取代基间的距离应当约0.95±0.10nm(9.5±1.0)。然后令人吃惊地发现，包括鬼臼毒素和苦鬼臼脂素的环木脂体类的两个呈一定角度的取代苯环，几乎可以正好适合第1135及1136位酪氨酸之间的口袋，表明所述化合物可干扰这些酪氨酸残基的自磷酸化。与对微管作用不同的是，对IGF-IR的抑制不限于在内酯环上有反式构型的环木脂体类。为进入受体，具有抑制活性的分子必须为小分子。当例如鬼臼毒素结合葡糖苷衍生物时，鬼臼毒素-4，6-O-苯亚甲基-β-D-吡喃葡萄糖，对IGF-1R的作用完全消失。此外，将内酯环还原为二醇结构，由于还原的取代基突出分子导致分子的体积增大，而最终导致还原化合物的活性剧降。通过形成鬼臼毒素二醇的亚甲基二氧基衍生物或丙酮化合物(acetonides)增大分子体积也可导致化合物本文档来自技高网...
【技术保护点】
用作药物的式Ⅰ化合物，＊＊＊Ⅰ其中，Ｒ↓［１］可相同或不同，为ＯＨ或ＯＣＨ↓［３］，ｎ为０、１或２，且Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］及Ｒ↓［４］可相同或不同，为Ｈ、ＯＨ、Ｏ、ＯＯＣＨ↓［３］、ＯＯＣＨ↓［２］ＣＨ↓［３］、ＯＣＨ ↓［３］或ＯＣ↓［２］Ｈ↓［５］，或Ｒ↓［３］及Ｒ↓［４］共同形成醚或内酯，可任选包含双键Δ↑［７（８）］或Δ↑［８（８′）］。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：奥利拉森，马格努斯阿克塞尔森，
申请(专利权)人：阿克塞拉公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]
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