用肉毒杆菌毒素治疗鼻窦炎相关的慢性面部疼痛及头痛制造技术

本发明专利技术提供了使用肉毒杆菌毒素治疗鼻窦炎诱发的头痛的方法，该方法是将肉毒杆菌毒素注射或施加到疼痛病因相关的三叉神经分布区软组织中和覆盖相应的受影响鼻窦皮区多个皮下位点来治疗头痛。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术是关于用肉毒杆菌毒素治疗急性复发性或慢性鼻窦炎相关头痛和面部疼痛的方法。
技术介绍
肉毒杆菌神经毒素是一种从肉毒梭菌菌株中分离得到的毒素，当较高浓度和高剂量时它是一种致命的毒素，已作为一种有价值的治疗制剂用于治疗许多神经肌肉疾病(如肌张力障碍，半面痉挛，磨牙症，强直，脑性瘫痪症，斜颈)，以及感觉失调和皮肤疾病(肌筋膜(myofacial)疼痛，偏头痛，紧张性头痛，神经病，多汗症(hyperhydrosis))。尽管肉毒杆菌毒素已用于治疗偏头痛和紧张性头痛，但还没有认识到肉毒杆菌毒素对于治疗急性复发性或慢性鼻窦炎相关头痛和面部疼痛有效。鼻窦相关头痛明显不同于偏头痛，肌筋膜头痛和磨牙症相关头痛，颞下颌关节综合症(TMJ)和颞下颌肌功能失调(TMD)，三叉神经痛，牙齿相关面部疼痛，眼内压力升高相关疼痛，或眼内炎症。鼻窦头痛与鼻窦腔内的压力刺激相关，有时候与炎症和粘液分泌物的流动不畅相关。在一些逐步建立的诊断中，鼻窦或鼻腔内存在过多的炎症信号或鼻窦或鼻腔内水肿通过检查或放射摄影方法得到证明。本专利技术人发现，肉毒杆菌毒素能够减轻鼻窦炎相关的头痛和面部疼痛。专利技术概述本专利技术向需要治疗的患者提供了治疗急性复发性或慢性鼻窦炎相关头痛和面部疼痛的方法，包括向鼻粘膜或覆盖鼻窦的皮下结构施加治疗有效量的含肉毒杆菌毒素的组合物的步骤，其中，施加所述组合物可减轻急性复发性或慢性鼻窦炎相关头痛和面部疼痛。在一个优选的实施方式中，所述的鼻窦选自筛窦，上颌窦，乳突窦，额窦，蝶窦的一种或多种。优选地，所述覆盖鼻窦的皮下结构位于前额，颧骨，颞，后耳廓和唇部的一个区域或多个区域内。可通过任何方法将肉毒杆菌毒素施加到鼻粘膜或覆盖鼻窦的皮下结构中。优选将包含肉毒杆菌毒素的组合物通过一点或多点注射给药。更优选将含肉毒杆菌毒素的组合物施加到支配鼻窦的三叉神经的皮肤投射区部位。在本专利技术的一个实施方式中，通过施加包含肉毒杆菌毒素的组合物来治疗患者，其中，患者在头痛或面部疼痛发作之前，出现了鼻窦分泌液溢出(鼻液过度分泌)和化脓性鼻涕的症状或历史。实施本专利技术的方法可采用各种肉毒杆菌毒素免疫型，在一个实施方式中，肉毒杆菌毒素是以下免疫型的一种或多种A，B，C，D，E，F和G。并且，本专利技术的方法可采用含肉毒杆菌毒素的组合物，其中，所述组合物以0.5-50,000小鼠LD50单位的肉毒杆菌毒素剂量给药。在一个优选的实施方式中，将15-200小鼠LD50单位的肉毒杆菌毒素多点注射分布在相应于鼻窦感觉神经支配的皮肤区域内。附图的简要说明附图说明图1显示了三叉神经的投射部位，投射到鼻窦和脸部皮肤及软组织结构上。图2显示了三叉神经的主要分区和分枝。专利技术详述A.定义在本文中，“肉毒杆菌毒素”用于指一种蛋白毒素和它的复合物，分离自肉毒杆菌(Clostridium botulinum)菌株，包括不同的免疫型，例如A，B，C1，C2，C3，D，E，F和G。在本文中，“治疗有效量”是足以产生治疗反应的量。有效量可采用开放标记的(open-labeled)临床试验中剂量逐步递升研究或采取双盲试验的binstudy来确定。在本文中，“患者”指哺乳动物。B.鼻窦炎鼻窦炎定义为涉及筛窦、上颌窦，额窦，蝶窦的任何炎性疾病。通常认为，伴随急性鼻窦炎疼痛的原因涉及炎症细胞对鼻窦粘膜的浸润，以及鼻窦中压力的增加。通常不被关注而由本专利技术揭示的，是鼻窦炎可引起覆盖鼻窦结构的皮肤和皮下组织中三叉神经过敏。当因鼻窦炎反复发作而产生感觉神经过敏时，患者可感受到慢性面部疼痛症状或头痛。感觉神经感觉的上调或过敏的机制目前仍然不清楚。神经过敏可由如下原因引起传入性初级感觉神经系统中发生变化，使得阈值降低到感知疼痛的程度(痛觉过敏)，和中枢二级或更高级神经元可能发生变化，导致痛觉反应和感觉刺激被之夸大(中枢过敏)。该过程经实验研究显示与伤害性感受器膜上的NMDA受体的表达和/或应答反应性的升高以及神经细胞中蛋白转录和翻译可能的变化有关。三叉神经节代表了传入性感觉神经元非常大的的集合，其不仅投射到头部皮肤区域，而且投射到内部的骨窦结构中，以及鼻和鼻窦腔的粘膜中(见图2)。树枝状传入性感觉神经分布广泛，但是，传入性感觉神经分布的任何区域内的反应性，具有改变神经节中感觉神经细胞的遗传和细胞蛋白表达的能力。这种改变细胞生理的过程已受到神经可塑性或过敏的不同影响，这些变化可以是如下形式神经细胞受体如AMPA和NMDA受体表达增加，炎症效应器的调制，通过一氧化氮、P物质、组氨酸、CRGP、前列腺素、其它已知的细胞自体有效物质(autocoid)以及尚未明确的自体有效物质和神经肽对血管神经的调节而发生的细胞反应性变化。对人神经细胞过敏的机制目前仍然不够了解，并且激发炎症的介质、神经性炎症自体有效物质、以及伤害性感受器和感觉神经元的转录和表型变化，作为神经过敏的唯一机制，不是治疗性肉毒杆菌毒素引起反应所必需的。认为，充分或长时间接触炎症物质所发生的外周神经过敏，可引起生理性改变，可能引起某些生物化学受体的构象变化，引起应答反应性，以及伤害性感受器和感觉神经去极化阈值降低。鼻窦疼痛常开始于上颌骨之上的脸部中央区域，并可能辐射到颞部区域、眼睛区域、头顶区域和前额上方。有时候，涉及的疼痛可投射到颈后区域或耳后区域。可发生弥散性头痛。解剖学上，三叉神经核是亲躯体细胞性的，组织结构精细，从脑干区域直接延伸和连接于脊髓背角的颈上区域。此外，在三叉神经核和其它颅神经核、自主神经系统、网状激活系统以及其它上行和下行通路之间有中间神经元连接。故将该中介连接系统描述为三叉神经感觉复合体。因为有更多的外周颈上部神经和三叉感觉神经在较少的中枢神经上形成突触，故将其称为神经会聚和投射。这可以解释所涉及的头颈痛的治疗方式，即在头颈部一个区域实施治疗可影响到具有共享感觉通路的头颈部另一个区域。国际会议已制定了头痛的明确差别诊断(标准)并作为一般研究实践的基础。对于偏头痛，其发作性头痛可持续4-48小时，伴有光过敏(畏光)、声音过敏(声恐症)、恶心或呕吐、博动性或脉冲性疼痛，并且单侧头痛比双侧头痛发生得更频繁。集束性头痛可伴有某些基础性瞬时鼻充血，但是发生在明显的时间阶段(集束阶段)，不伴有MRI或电脑体层摄影时持续性鼻窦异常。肌筋膜和紧张性头痛常在头顶的横向和周围发生帽状挤压性疼痛，常伴有颈部肌肉骨骼局部疼痛，常与疼痛触发点相关，如果涉及咀嚼肌和颞肌，有时候伴有颌运动减低和磨牙症。眼睛相关头痛与眼内压增加或狭缝灯显微镜检查时眼睛内炎症征兆，或测量的屈光不正相关。牙齿相关头痛与牙齿检查和放射拍照时所见异常相关。三叉神经痛通常局限于一或两个皮区，性质是尖锐刺痛，具有快速的“发作-停止”阶段性方式，有时候与疼痛触发点的刺激相关。在急性或亚急性鼻窦病发作或反复性急性鼻窦头痛发作后，慢性鼻窦炎相关头痛和面部疼痛可拖延许多个月至几年。经常抱怨持续性疼痛的患者，当进行放射拍照研究如电脑体层摄影和磁共振摄影时，却不显示任何炎症的持续信号，如粘膜变厚或液体聚积。常常在绝望后，外科医生只能通过内窥镜或通过直接方法进行减压手术(Culdwell luc，外部筛窦切除术)，但对于慢性疼痛效果很差。上述发现解释了一种非常平常的与鼻窦炎引起的慢性面部疼痛和头痛相关的临床本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种为需要治疗的患者治疗急性复发性或慢性鼻窦炎相关性头痛和面部疼痛的方法，其包括向鼻粘膜或覆盖鼻窦的皮下结构施加治疗有效量的含有肉毒杆菌毒素的组合物的步骤，其中，施加所述组合物可减轻急性复发性或慢性鼻窦炎相关性头痛和面部疼痛。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2003-3-6 60/453,0371.一种为需要治疗的患者治疗急性复发性或慢性鼻窦炎相关性头痛和面部疼痛的方法，其包括向鼻粘膜或覆盖鼻窦的皮下结构施加治疗有效量的含有肉毒杆菌毒素的组合物的步骤，其中，施加所述组合物可减轻急性复发性或慢性鼻窦炎相关性头痛和面部疼痛。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的鼻窦选自筛窦，上颌窦，乳突窦，额窦，蝶窦的一种或多种。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述覆盖鼻窦的皮下结构位于前额，颧骨，颞，后耳廓和唇部的一个区域或多个区域内。4.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述覆盖鼻窦的皮下结构位于前额，颧骨，颞，后耳廓和唇部的一个区域或多个区域内。5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述肉毒杆菌毒素是免疫型A，B，C，D，E，F或G的任何形式。6.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述肉毒杆菌毒素是免疫型A，B，C，D，E，F或G的任何形式。7.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述肉毒杆菌毒素是免疫型A，B，C，D，E，F或G的任何形式。8.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述肉毒杆菌毒素是免疫型A，B，C，D，E，F或G的任何形式。9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述组合物通过注射给药。10.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述组合物通过注射给药。11.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述组合物通过注射给药。12.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述组合物通过注射给药。13.如权利要求9所述的方法，其特征在于，至少有两个注射位点。14.如权利要求10所述的方法，其特征在于，至少有两个注射位点。15.如权利要求11所述的方法，其特征在于，至少有两个注射位点。16.如权利要求12所述的方法，其特征在于，至少有两个注射位点。17.如权利要求1所述的方法，其特征在于，将所述组合物施加到支配鼻窦的三叉神经分布的投射部位。18.如权利要求2所述的方法，其特征在于，将所述组合...

【专利技术属性】
技术研发人员：GE博罗迪克，M阿夸德，
申请(专利权)人：肉毒素研究同仁股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]