改进的药用肉毒杆菌毒素组合物制造技术

一种包含肉毒杆菌毒素和螯合剂的组合物，其特征在于，所述螯合剂以每１００ＬＤ↓［５０］单位肉毒杆菌毒素５５０到５５０，０００μｇ螯合剂的量存在。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及改进的药物组合物，组合物包括肉毒杆菌毒素和螯合剂。专利技术进一步提供治疗多种神经肌肉疾病的药物组合物和方法。专利技术的背景肉毒杆菌毒素是从肉毒梭菌(Clostridium botulinum)前株中分离的毒素，在较高浓度和量是致死的毒素，它用作有价值的治疗剂以治疗许多神经肌肉疾病(例如张力失常、偏侧面肌痉挛、磨牙症、痉挛状态、大脑性瘫痪、斜颈)以及感觉障碍和皮肤病(肌筋膜痛、偏头痛、紧张性头痛、神经病、多汗症)。在本专利技术之前，从未鉴定白蛋白体内结合肉毒杆菌毒素对基于肉毒杆菌毒素的药物的临床效力是重要的。通过增强区域性鳌合神经毒素和促进神经组织上的神经毒素受体的饱和，高浓度白蛋白制剂改善肉毒杆菌毒素的临床效力并减小副作用如由肉毒杆菌毒素从施用部位扩散引起的副作用。先目前没有提示通过相对神经毒素增加浓度来改变肉毒杆菌毒素的制剂能提高治疗人类疾病的效力。当前临床实践可用的现有肉毒杆菌毒素制品是BOTOX、DYSPORT、MYOBLOC。本专利技术鉴定机制且提供组合物，组合物含效力改善的基于肉毒杆菌毒素的药物，这是通过增加螯合剂和其它粘性剂的浓度以增强鳌合并改善在其它可用肉毒杆菌毒素制品失败处的效力。近年来，Borodic等表征了肉毒杆菌毒素区域性效果，使用肌纤维形态计量法、胆碱脂酶染色和来自面部肌紧张压抑的皮肤起皱(Borodic(1992))“用于额肌悬带术后(表现性)睑下垂矫正过度的肉毒杆菌A毒素”(Botulinum A toxin for(expressionistic)ptosis overcorrection after frontalis sling).OphthalmicPlastic and Reconstrctive Surg.8(2)137-142；全部纳入本文供参考)。由于作为治疗剂引入，肉毒杆菌毒素的去神经或生物活性的药物测量是LD50单位，使用18-22克Swiss-Webster小鼠，通过从纯化的肉毒杆菌神经毒素蛋白和其蛋白复合体的不同稀释度注射小鼠同龄组来统计上定量。此测量的优点是简单，有清楚的终点确定(活或死小鼠)，然而，LD50单位不预测临床研究比较中不同肉毒杆菌毒素制剂的临床特点。例如，一种b型肉毒杆菌毒素(MYOBLOC)的制品需要5,000-15,000LD50单位以治疗斜颈，而另一种a型肉毒杆菌毒素(BOTOX)的制品仅需要100-300LD50单位。类似地，LD50单位不能区分不同来源的相同肉毒杆菌毒素免疫类型在治疗特点上的差异。例如，与另一种肉毒杆菌a型毒素制品DYSPORT需要200-1200单位相比。需要约50-300单位的BOTOX来治疗睑痉挛和颈张力失常，表1描述了用于不同疾病的可变剂量。表1不同肉毒杆菌毒素的药物制剂间的剂量比较 1单位(U)是用20-30g Swiss-Webster小鼠确定的LD50单位，如本文所述。A.与常规肉毒杆菌毒素制剂相关的并发症在有效剂量要求外，已在治疗量的不同肉毒杆菌制品中注意到并发症比例的显著差异。副作用如由肉毒杆菌毒素从施用部位扩散引起的，似乎取决于肉毒杆菌毒素制剂。例如，当用于治疗颈张力失常时，吞咽困难比例(困难吞咽)是熟知的肉毒杆菌毒素施用的并发症(Borodic等，(1990)“用于治疗痉挛性斜颈的肉毒杆菌A毒素”(Botulinum A toxin for treatment of spasmodic torticolis)Dysphagia and Regional Toxin Spread Head&Neck，12392-398；全部纳入本文供参考)。回顾1984-1995间的现有技术文献时，很好理解了制剂间此并发症比例的差异。当比较不同免疫类型和相同免疫类型的不同制品时，报导了睑下垂症比例的差异(见表1)。现在公认此并发症是肉毒杆菌毒素从注射部位扩散的结果，该性质与对特定靶区域的去神经或生物效果的临床目标相冲突。表2不同肉毒杆菌毒素的药物制剂间点扩散相关的并发症 1Nussgens等，(1997)“比较自发性睑痉挛治疗中的2种肉毒杆菌毒素制品”(Comparasion of two botulinum-toxin preparations in the treatment ofessential blepharospasm)Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 235(4)197-199. 2对吞咽困难和肉毒杆菌临床研究的Oculinum Meta-分析的3期研究1998-1989(Phase 3 Studies1998-1989 for Oculinum Meta-analysis of clinical studieson Dysphagia and Botulinum 1995，攻NIH(Borodic))。3Lew等，(1997)“肉毒杆菌毒素b型颈张力失常中的双盲、安慰剂控制、安全性和功效研究”(Botulinum toxin type Ba double-blind，placebo-controlled，safety and efficacy study in cervical dystonia)Neurology 49(3)701-707。在1991年，Borodic等论证了组织学模型，证明来自肉毒杆菌毒素点注射的组织化学和形态学的扩散梯度。(Borodic等，(1991)“肉毒杆菌毒素临床和科学方面”(Botulinum toxinClinical and scientific aspects)OphthalmologyClinics of North America 4491-503；全部纳入本文供参考)。进一步证明此梯度在单肌肉带中是剂量依赖性且能使筋膜平面交叉。在人前额的面部起皱模式中更进一步证明扩散模型(Borodic等，(1992)“用于痉挛性斜颈的肉毒杆菌毒素，多个相对单点注射每肌肉”(Botulinum toxin for spasmodictorticollis，multiple vs.single point injections per muscle)Head and Neck1433-37)。之后，扩散用于解释表面注射用于人颈的肉毒杆菌注射剂之后吞咽困难的机制和眼周注射以治疗自发性睑痉挛后的睑下垂制(眼睑下垂并发症)。睑下垂症是由于神经肌肉阻断活性从眼睑边缘扩散到位于上眼窝间隙的上眼睑缩肌的肌肉部分。吞咽困难是由于神经肌肉削弱作用从靶向用于治疗斜颈的胸乳突肌扩散到产生有效吞咽力的咽周肌肉系统。根据组织学模型和临床经验，扩散似乎与以LD50单位给出的毒素量直接相关，即所用LD50单位越高，来自点注射的扩散越大。根据80年代到90年代早期的文献概述，在有效剂量，用DYSPORT产生的吞咽困难比BOTOX更普遍。最近，根据在欧洲中心完成的研究，确认了吞咽困难比例的差异(Ranoux等，(2002)“DYSPORT和BOTOX的各自效力颈张力失常中的双盲、随机、交叉研究”(Respective potencies of DYSPORTand BOTOXa 本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：G·E·博罗迪克，
申请(专利权)人：肉毒素研究同仁股份有限公司，
类型：发明
国别省市：