本发明专利技术涉及一种脂质体，所述脂质体用于膀胱内药物递送，特别是肉毒杆菌毒素（ＢｏＮＴ）的递送，以通过减少膀胱刺激和尿频而帮助改善下尿路症状。本系统使用了较低且更为安全剂量的ＢｏＮＴ，降低了尿潴留的风险。以３０ｍｌ～６０ｍｌ的常用体积将作为液体制剂的脂质体－ＢｏＮＴ简单滴注到膀胱中，达到的功效与现今用膀胱镜针头注射ＢｏＮＴ达到的功效相似。所述剂量可以低于注射用量，从而使尿潴留风险显著减少。脂质体－ＢｏＮＴ可保护ＢｏＮＴ免受膀胱和尿液的破坏。脂质体－ＢｏＮＴ滴注对患者而言更为舒适，且与原本限于对膀胱镜ＢｏＮＴ注射熟练且经认证的医生中的治疗形式不同，脂质体－ＢｏＮＴ滴注可使更多的医生诊所提供这种治疗形式。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术主要涉及膀胱功能障碍、特别是顽固性膀胱过动症的治疗的领域。
技术介绍
尿失禁或膀胱功能障碍是对膀胱控制的降低。症状可以从轻度的漏尿到不能控制 的尿湿。上述症状可发生在任何人身上，但是随着年龄的增长变得愈发常见。大部分膀胱 控制问题在肌肉过弱或过于活跃时发生。如果保持膀胱闭合的肌肉过于弱，在打喷嚏、大笑 或提举重物时可能会漏尿。这是压力性尿失禁。如果膀胱肌肉过于活跃，则在膀胱中有极 少量尿液时会产生强烈的如厕欲望。这是急迫性尿失禁或膀胱过动症。尿失禁还有其它原 因，例如前列腺问题和神经损伤。治疗方法取决于问题的种类。该治疗方法可包括单纯的锻炼，医生开具的药物、特 定装置或方法，或手术。多年来，膀胱内疗法一直是主要的治疗方法(Parkin等，Urology 49， 105-7(1997))。膀胱内药物治疗在膀胱内提供了高的局部药物浓度，降低了全身性副作用 的风险，并消除了 口服施用药剂时尿排泄水平低的问题。经测试，患者对30分钟的标准滴 注时间有优异的耐受性。临床上，二甲基亚砜(DMSO) (Rimso-50)是唯一获FDA批准的膀胱 疼痛综合征/间质性膀胱炎(PBS/IC)用膀胱内治疗，据信DMSO具有抗炎性能和肥大细胞 稳定作用(Sun和Chai，BJU Int 90，381-5 (2002))。然而，DMSO的成功率通常不高。膀胱 上皮主要依赖于表面糖胺聚糖(GAG)层的存在和细胞间接触的结构完整性(也就是紧密 连接)，以保持对有毒尿废物的不可渗透性(Parsons等，Science208,605-7 (1980))。在该 屏障受到损坏时，泄漏进入下膀胱层的尿液成分引起了膀胱内的刺激性变化，并导致对感 觉神经纤维的刺激以及疼痛、尿急和尿频症状(Lavelle等，Am J Physiol Renal Physiol 283, F242-53(2002))。尿路上皮和GAG还提供了有效进行膀胱内药物递送用的重要屏障。更为重要的是，膀胱过动症(OAB)困扰了美国17%的男女(年龄越大发病率越 高)，并且据估计产生了 164亿美元的经济负担。许多专家认为25%的OAB患者会寻求医 学治疗。保守估计，口服药物治疗对那些寻求治疗的4百万OAB患者中的25%无效，这部分 患者将寻求用于顽固性OAB的疗法。在最近几年中，出现了几种OAB用新型抗毒蕈碱药物和改良剂型。2008年有6种 获FDA批准的OAB抗毒蕈碱药剂，其全球销售为每年20亿美元。但是，由于功效有限且具 有诸如口干、便秘和认知功能障碍等副作用，有不到20%的患者继续使用抗毒蕈碱治疗。 常用作抗毒蕈碱性顽固性患者用二线治疗的两种方法是获FDA批准的骶神经刺激(SNS) (Interstim, Medtronics Inc.)和BoNT的逼尿肌内注射，所述注射法处于用于顽固性OAB 的FDAII期试验中(Botox，Allergan Inc.，)。现今正在进行施用肉毒杆菌毒素的若干临 床试验。已经表明肉毒杆菌毒素有助于治疗顽固性膀胱过动症(OAB)，但是其需要进行膀胱 镜检查过程，以将该毒素直接注射到膀胱壁中。因为该毒素被注射到膀胱逼尿肌中，并可减 弱膀胱的收缩力，高达43%的患者可能患上尿潴留。制药工业也显示出对开发与间质性膀胱炎有关的尿急和尿频的治疗有极大的兴 趣。最近，这些疗法已包括卡介苗(BCG)、类辣椒辣素(resiniferatoxin) (RTX)、透明质酸 (Cystistat)、透明质酸钠(SI-7201)，以及骶神经刺激装置。需要能够简单地滴注肉毒杆菌毒素(BoNT)而无需针头注射。此外，需要在低浓度 下将BoNT递送至膀胱上皮内衬和感觉神经末端，这可有助于改善下尿路症状，而不引起潴 留和/或膀胱肌无力。其它泌尿疾病如尿路感染和膀胱癌中也存在对局部膀胱内药物递送和药物在膀 胱内较长时间接触的需求。用于膀胱功能障碍的持续性药物递送系统不能商购获得。其它方法尝试将带有药 物的球囊容器或基体材料置入膀胱中以进行持续性药物释放，但是这些机械性方法引起了 刺激、疼痛，并由于其大小和形状可引起膀胱颈出口堵塞导致的梗阻。使用膀胱内BoNT滴注的有限次临床经验至今为止是不成功的。膀胱内BoNT滴注 缺乏功效的可能原因包括受尿液中蛋白酶类的降解、在尿液中的稀释或从滴注至膀胱内腔 的BoNT溶液进入尿路上皮的摄取不良。因此，本专利技术的一个目的在于提供通过滴注到膀胱中而递送药物的方法和组合 物，从而治疗OAB和膀胱的其它紊乱。
技术实现思路
脂质体用于膀胱内药物递送，特别是BoNT的递送，以通过降低膀胱刺激和尿频而 帮助改善下尿路症状。与注射相比，该系统使用了较低且更为安全的剂量的BoNT，降低了尿 潴留的风险。以30ml 60ml的常用体积，将作为液体制剂的脂质体-BoNT简单滴注到膀胱中， 达到的功效与现今用膀胱镜针头注射BoNT达到的功效相似。所述剂量可以低于注射所用 剂量，从而尿潴留的风险极小。脂质体-BoNT可保护BoNT免于遭受膀胱和尿液的分解。实施例将证明所述制剂的功效。具体实施例方式I.脂质体-药物制剂脂质体封装应可解决滴注后吸收不良的问题。BoNT的脂质体封装可防止BoNT在 尿液中降解，并使得从粘附在膀胱表面的脂质体穿过尿路上皮进行无障碍吸收。由于BoNT 包埋在脂质体内，BoNT不易受到尿液的稀释，而且脂质体表面的BoNT的局部浓度可以足够 高，以加快从粘附于膀胱内腔表面的脂质体中滤出的BoNT的进入。A脂质体脂质体(LP)为球形囊泡，并由以水性隔区隔开的同心磷脂双层组成。LP具有 粘附于细胞表面并在细胞表面生成分子膜的特性。脂质体是由同心磷脂双层组成的脂 囊泡，所述磷脂双层封闭了水性内腔(Gregoriadis等，Int J Pharm 300，125-30 2005 ； Gregoriadis 和 Ryman，Biochem J 124，58P (1971))。脂囊泡包含一个或几个由一个(单层) 或多个(多层)磷脂双层描绘的水性隔区(Sapra等，Curr Drug Deliv 2，369-81 (2005))。 临床中脂质体的成功归因于其制剂中所使用的脂质的无毒性质。脂质体的脂质双层和水性内核都可用作治疗目的。脂质体作为较低剂量下提高功效用的毒素载体已得到充分研 % (Alam^, MoI Cell Biochem 1 12,97-1071992 ；Chaim-Matyas φ, Biotechnol Appl Biochem 17(Ptl)，31-61993 ;de Paiva 和 Dolly, FEBS Lett 277,171-4(1990) ；Freitas 禾口 Frezard，Toxicon 35，91—100 (1997) ；Mandal 禾口 Lee，Biochim BiophysActa 1563， 7-17(2002))。脂质体具有在细胞和组织表面形成分子膜的能力，现今已对脂质体作为可能的 治疗剂来促进伤口愈合并作为眼泪替代物促进治愈干眼病进行了测试。临床研究已经 证实了脂质体作为局部愈合剂的功效(Dausch等，Klin Monatsbl Augenheilkd 223， 974-83(20本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种用于滴注到膀胱中的脂质体制剂，所述制剂包含在药学上可接受的载体中的肉毒杆菌毒素。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：迈克尔·B·钱塞勒，
申请(专利权)人：里培拉药品公司，
类型：发明
国别省市：US
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