本发明专利技术公开了一种23-羟基白桦酸衍生物及其制备方法和用途。该衍生物具有如式(I)所示的结构。该23-羟基白桦酸衍生物可用于抗肿瘤和作为肿瘤耐药逆转剂的用途。所述23-羟基白桦酸衍生物能有效地抑制肿瘤细胞的增殖，且在非毒性剂量下能显著增加DOX对P-糖蛋白过表达细胞株HepG2/ADM的杀伤力。
23- hydroxy birch acid derivative, preparation method and application thereof
The invention discloses a 23- hydroxy hydroxy acid derivative and a preparation method and an application thereof. The derivative has the structure shown in the formula (I). The 23- hydroxy hydroxy acid derivative can be used as an antitumor agent and as a tumor resistance reversal agent. The 23- hydroxy acid derivative can effectively inhibit the proliferation of tumor cells, and can significantly increase the lethality of DOX to the P- glycoprotein overexpressing cell line HepG2/ADM under non toxic doses.
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药领域，特别涉及一种经化学修饰的23-羟基白桦酸衍生物，本发 明公开了多个系列的23-羟基白桦酸衍生物及其制备方法和用于抗肿瘤及作为肿瘤耐药 逆转剂的用途。
技术介绍
天然产物在人类与癌症的斗争中发挥着重要的作用。目前天然来源的化合物占抗 癌药物的比例已达60%以上，其中喜树碱，紫杉醇，长春碱等已经应用于临床，而继续从天 然产物中寻找、开发疗效好，毒性小，特异性强、可逆转化疗耐药的新型抗肿瘤药物仍然是 人们关注的热点。23-羟基白桦酸03-hydroxybetulinic acid，23-HBA)是从中药白头翁中分 离得到的白桦酸类似物，其结构与活性与白桦酸相似，其对黑色素瘤B16细胞系、人胃癌 SGC-7901细胞系、人卵巢癌AO细胞系、人白血病HL-60细胞系、人白血病K562细胞系、人宫 颈癌HeLa细胞系及小鼠腹水瘤S180细胞系等均有抑制作用。中国专利技术专利CN 1491651A 公开了 23-羟基白桦酸对小鼠黑色素瘤、脑神经胶质瘤、肠道肿瘤、肺癌、肝癌以及爱滋病 的预防和治疗有作用。目前关于白桦酸与23-羟基白桦酸诱导细胞凋亡的作用机理并未十 分明确。研究表明，白桦酸类化合物在促进细胞凋亡及抗血管生成等方面发挥重要作用。其 促进人白血病HL-60细胞凋亡的作用可能是通过抑制bcl-2基因的表达以及端粒酶活性， 导致细胞凋亡。研究显示其作用并非通过配体/受体结合机制，而是通过降低细胞线粒体 膜的通透性，使线粒体内细胞色素c进入胞质溶胶，产生活性氧分子，引起线粒体凋亡因子 释放，最终诱导细胞凋亡。此外，有研究(Journal of Ethnopharmacology, 2010,128,615-622)注意到 23-HBA具有与抗肿瘤药物协同增敏的活性，在较低浓度下能显著提高耐药性肿瘤细胞对多 种化疗药物的敏感度，增加抗肿瘤药物在细胞内的蓄积。23-HBA在体内外均可与多柔比星 (doxorubicin, D0X)发挥协同作用，将DOX与23-HBA联合用药后，对四种肿瘤细胞的生长抑 制作用显著提高，其在四种细胞中的ED5(l、ED75、ED9(l、ED9yJC平下的联合用药指数(Cl)均小 于1，表现为协同增效。研究显示23-HBA能抑制肿瘤细胞中DOX诱导的P-糖蛋白的功能， 从而阻止P-糖蛋白将DOX转运出细胞膜，增加了细胞内DOX的浓度，其深入的作用机制仍 需进一步研究。中国专利技术专利CN 1861627A公开了一系列23-羟基白桦酸修饰衍生物，并公开了 其对人低分化胃腺癌细胞、人肝癌细胞、人细胞、人脑瘤细胞、人早幼粒细胞白血病细胞、人 乳腺癌细胞、人卵巢癌细胞、人宫颈癌细胞、小鼠黑色素瘤细胞的抑制活性。最新研究表明，23-羟基白桦酸还具有抑制糖元磷酸化酶的活性，其具体的作用 机理仍不明确。23-羟基白桦酸本身的抑制糖元磷酸化酶的活性并不强，其对兔肌糖元磷 酸酶 a(RMGPa)抑制的 IC50 值为 103 μ M，低于咖啡因(74. 9 μ Μ)，Zhu P.等(Bioorganic Medicinal Chemistry Letter, 2009,19 :6966-6969)报道了一系列活性得到提高的 23-HBA其中，R1为 OH、OR5, OCOR5, OSO2R5, OCONR5, OCONR5NR5, 0C0NR5C0R5, NH2, NHCH2OR5, NHNHR5、NHCOR5、OCOR5NHR5 或 0C0&C00H ；R2 为 OH、OR5, OCOR5, OSO2R5, OCONR5, OCONR5NR5, 0C0NR5NR5C0R5, 0C0NR5NR5C00R5, OCONR5COR5、NH2、NHCH2OR5、NHNHR5、NHCOR5, OCOR5NHR5 或 0C0&C00H ；R3 为 OH、OR5, NR5, OCOR5, NCOR5, OSO2R5, OCONR5, NCONR5, OCONR5NR5, NCONR5NR5, OCOnR5COR5, NCONr5COr5、NHR5NHR5, NHR5COOR5, Mffi5COMffi5COOR5、NHR5NH2, NHCH2OR5、NHNHR5、 NHCOR5, OCOR5NHR5, 0C0R5C00H, OCOCH = CR5, NHR5NHC0R5C00H 或 OIi5OCOR5COOH ；R4 为 H 或 0H;&为H、X取代的碳原子数1-10个的烷烃、烯烃、炔烃、环烷烃或苯基；X为H、Cl、 Br、F、I、CN、NH2, NO2, CF3> OH、OCH3> COOH 或 C00CH3。所述R1 为 OH、OCOR5 或 0C0R5C00H ；所述 Ii2 为 OH、OCOR5, OCONR5, OCONR5NR5, OCONR5OR5, 0C0NR5C00R、0C0NR5NR5C00R, 0C0NR5NR5C0R0C0NR5 或 0C0&C00H ；所述民为 0H、 NHR5, NHR5COOR5, OR5, OR5OH, OR5OCOR5, 0R50C0R5C00H, Mffi5NHCOR5COOH、NHR5COOR5, NHR5COOH, NR5NR5, NHR5C0NHR5C00R5 或 Mffi5COMffi5COOH ；所述 R1J2 和 & 为 COOH 时，Ii5 不为 H。所述衍生物为3-羟基-23-0-1,4'-哌啶基哌啶甲酰基_28_白桦酸、3_轻 基-23-0-1,4'-哌啶基哌啶甲酰基-28-白桦酸、3-羟基-23-0-1,4'-嘧啶基哌嗪甲酰 基-28-白桦酸、3-羟基-23-0-1,4' -2-吡啶基哌嗪甲酰基_28_白桦酸、3-羟基-23-0-1， 4' -N，N-二甲氨基哌啶甲酰基-28-白桦酸、3-羟基-23-0-1,4'-苄基哌嗪甲酰衍生物，并从中发现了 3个活性较23-HBA及咖啡因显著提高的化合物。23-羟基白桦酸作为具有抗肿瘤及其它活性的天然化合物，其结构修饰正受到越 来越多的重视。由于23-羟基白桦酸作用机理独特，毒性低，对其的深入研究具有重大意 义。
技术实现思路
为了克服现有技术的缺点和不足，本专利技术的首要目的在于提供一种23-羟基白桦 酸衍生物。本专利技术的又一目的在于提供上述23-羟基白桦酸衍生物的制备方法。本专利技术的再一目的在于提供上述23-羟基白桦酸衍生物的用途。本专利技术的目的通过下述技术方案实现一种23-羟基白桦酸衍生物，其特征在于 该衍生物具有如式(I)所示的结构基-28-白桦酸、3-羟基-23-0-1,4'-吡咯烷基哌啶甲酰基_28_白桦酸、3-羟基-23-0-1， 4'-乙氧羰基哌啶甲酰基-28-白桦酸、3-羟基-23-0-1，4'-乙酰基哌嗪甲酰基_28_白 桦酸、3-羟基-23-0-1,4'-乙氧羰基哌嗪甲酰基-28-白桦酸、3-羟基-23-0-1,4' -4-甲 基哌嗪基哌啶甲酰基-28-白桦酸、3-羟基-23-0-1,4' -4-甲基哌啶基哌嗪甲酰基-28-白 桦酸、3，23-0-二乙酰基-28-白桦酸酰胺色氨酸甲酯、3，23-0-二乙酰基-28-白桦酸本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．一种２３－羟基白桦酸衍生物，其特征在于：该衍生物具有如式（Ｉ）所示的结构：其中，Ｒ１为ＯＨ、ＯＲ５、ＯＣＯＲ５、ＯＳＯ２Ｒ５、ＯＣＯＮＲ５、ＯＣＯＮＲ５ＮＲ５、ＯＣＯＮＲ５ＣＯＲ５、ＮＨ２、ＮＨＣＨ２ＯＲ５、ＮＨＮＨＲ５、ＮＨＣＯＲ５、ＯＣＯＲ５ＮＨＲ５或ＯＣＯＲ５ＣＯＯＨ；Ｒ２为ＯＨ、ＯＲ５、ＯＣＯＲ５、ＯＳＯ２Ｒ５、ＯＣＯＮＲ５、ＯＣＯＮＲ５ＮＲ５、ＯＣＯＮＲ５ＮＲ５ＣＯＲ５、ＯＣＯＮＲ５ＮＲ５ＣＯＯＲ５、ＯＣＯＮＲ５ＣＯＲ５、ＮＨ２、ＮＨＣＨ２ＯＲ５、ＮＨＮＨＲ５、ＮＨＣＯＲ５、ＯＣＯＲ５ＮＨＲ５或ＯＣＯＲ５ＣＯＯＨ；Ｒ３为ＯＨ、ＯＲ５、ＮＲ５、ＯＣＯＲ５、ＮＣＯＲ５、ＯＳＯ２Ｒ５、ＯＣＯＮＲ５、ＮＣＯＮＲ５、ＯＣＯＮＲ５ＮＲ５、ＮＣＯＮＲ５ＮＲ５、ＯＣＯＮＲ５ＣＯＲ５、ＮＣＯＮＲ５ＣＯＲ５、ＮＨＲ５ＮＨＲ５、ＮＨＲ５ＣＯＯＲ５、ＮＨＲ５ＣＯＮＨＲ５ＣＯＯＲ５、ＮＨＲ５ＮＨ２、ＮＨＣＨ２ＯＲ５、ＮＨＮＨＲ５、ＮＨＣＯＲ５、ＯＣＯＲ５ＮＨＲ５、ＯＣＯＲ５ＣＯＯＨ、ＯＣＯＣＨ＝ＣＲ５、ＮＨＲ５ＮＨＣＯＲ５ＣＯＯＨ或ＯＲ５ＯＣＯＲ５ＣＯＯＨ；Ｒ４为Ｈ或ＯＨ；Ｒ５为Ｈ、Ｘ取代的碳原子数１－１０个的烷烃、烯烃、炔烃、环烷烃或苯基；Ｘ为Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＯＯＨ或ＣＯＯＣＨ３。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：叶文才，陈卫民，蓝平，张冬梅，王娇，舒畅，曹惠慧，于淼，
申请(专利权)人：暨南大学，
类型：发明
国别省市：81
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