应用环加氧酶-2抑制剂治疗和预防肿瘤形成的方法技术

这一发明专利技术涉及在预防和治疗肿瘤形成中环加氧酶－２抑制剂或其衍生物的用途。特别是本发明专利技术描述了在受试者中预防和治疗上皮细胞肿瘤形成的方法，所述方法包括用治疗学上有效量的式Ⅰ化合物（其中Ａ、Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］如说明书中所述）治疗受试者。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
这项专利技术涉及肿瘤形成的预防和治疗领域。更具体地说，这项专利技术涉及应用环加氧酶-2抑制剂或其衍生物预防和治疗肿瘤形成。
技术介绍
前列腺素在炎症过程中起主要的作用，并且前列腺素的产生，尤其是PGG2，PGH2和PGE2产生的抑制已是抗炎症药物发现的共同目标。然而，在减轻与炎症过程有关的前列腺素诱导的疼痛和肿胀中有效的普通非甾体类抗炎药物(NSAID’s)也影响与炎症过程无关的其他的前列腺素调节过程。因此，大剂量使用最常用的NSAID’s能产生严重的副作用，包括威胁生命的溃疡，结果限制了它们的治疗潜力。对NSAID’s可选择的是使用皮质类固醇类，它也产生不利的作用，尤其是涉及到长期治疗时。已发现NSAID’s通过抑制人类花生四烯酸/前列腺素路径中的酶来抑制前列腺素的产生，包括环加氧酶(COX)。与炎症有关的一种可诱导的酶(命名为“环加氧酶-2(COX-2)”或“前列腺素G/H合酶II”)的新近发现提供了一个可行的抑制目标，其能更有效地减轻炎症并且产生较少、较轻的不需要的副作用。选择性地抑制环加氧酶-2的化合物已被描述于美国专利号5380738、5344991、5393790、54341本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅱ化合物或其药学上可接受的盐或衍生物在制备用于治疗受试者肿瘤形成的药物中的用途，所述肿瘤选自胃肠癌、腺瘤性息肉、肝癌和皮肤癌，＊＊＊Ⅱ其中Ｒ↑［４］是低级卤代烷基；其中Ｒ↑［５］是氢；并且其中Ｒ↑［６］是在可取代的位置 上由一个或多个选自以下的基团任选取代的苯基：卤代、低级烷硫基、低级烷磺酰基、氰基、硝基、低级卤代烷基、低级烷基、羟基、低级链烯基、低级羟烷基、羧基、低级环烷基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基、低级烷氧基羰基、氨基羰基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、氨磺酰基、五或六元的杂环和氨基。

【技术特征摘要】
US 1996-10-15 60/0284941.式II化合物或其药学上可接受的盐或衍生物在制备用于治疗受试者肿瘤形成的药物中的用途，所述肿瘤选自胃肠癌、腺瘤性息肉、肝癌和皮肤癌， 其中R4是低级卤代烷基；其中R5是氢；并且其中R6是在可取代的位置上由一个或多个选自以下的基团任选取代的苯基卤代、低级烷硫基、低级烷磺酰基、氰基、硝基、低级卤代烷基、低级烷基、羟基、低级链烯基、低级羟烷基、羧基、低级环烷基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基、低级烷氧基羰基、氨基羰基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、氨磺酰基、五或六元的杂环和氨基。2.权利要求1的用途，其中所述化合物选自下面的化合物和它们药学上可接受的盐4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氯苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-甲苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-(二氟甲基)-5-(4-甲苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-(二氟甲基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-(二氟甲基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；和4-[5-(4-(N，N-二甲基氨基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺。3.权利要求2的用途，其中所述化合物是4-[5-(4-甲苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，或其药学上可接受的盐。4.权利要求2的用途，其中所述化合物是4-[5-(4-氯苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，或其药学上可接受的盐。5.权利要求2的用途，其中所述化合物是4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，或其药学上可接受的盐。6.式II化合物或其药学上可接受的盐或衍生物在制备预防需要预防肿瘤形成的受试者的选自下列肿瘤形成的药物中的用途腺瘤性息肉、胃肠癌、肝癌和皮肤癌， 其中R4是低级卤代烷基；其中R5是氢；并且其中R6是在可取代的位置上由一个或多个选自下列的基团任选取代的苯基卤代、低级烷硫基、低级烷磺酰基、氰基、硝基、低级卤代烷基、低级烷基、羟基、低级链烯基、低级羟烷基、羧基、低级环烷基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基、低级烷氧基羰基、氨基羰基、低级烷氧基、低级卤烷氧基、氨磺酰基、五或六元杂环和氨基。7.权利要求6的用途，其中所述化合物选自下列的化合物和它们药学上可接受的盐4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氯苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-(二氟甲基)-5-(4-甲苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-(二氟甲基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-(二氟甲基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；和4-[5-(4-(N，N-二甲氨基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺。8.权利要求7的用途，其中所述化合物是4-[5-(4-甲苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，或其药学上可接受的盐。9.权利要求7的用途，其中所述化合物是4-[5-(4-氯代苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，或其药学上可接受的盐。10.权利要求7的用途，其中所述化合物是4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，或其药学上可接受的盐。11.环加氧酶-2选择性的化合物和选自抗生素类药剂、抗代谢剂、激素药剂、免疫剂、干扰素类药剂、其它类药剂、金属基质蛋白酶抑制剂、SOD和αVβ3抑制剂的化合物在制备用联合疗法治疗患有肿瘤疾病患者的药物中的用途。12.权利要求11的用途，其中所述选择性的COX-2抑制剂是式I的化合物或其药学上可接受的盐 其中A是选自部分不饱和的或不饱和的杂环基和部分不饱和的或不饱和碳环的取代基；其中R1是选自杂环基、环烷基、环烯基和芳基的至少一个取代基，其中R1在可取代的位置上任选由一个或多个选自下列的基团取代烷基、卤代烷基、氰基、羧基、烷氧基羰基、羟基、羟烷基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、芳氨基、硝基、烷氧基烷基、烷基亚磺酰基、卤代、烷氧基和硫代烷基；其中R2是甲基或氨基；以及R3是选自下列的基团氢、卤代、烷基、链烯基、炔基、氧基、氰基、羧基、氰基烷基、杂环氧基、烷氧基、硫代烷基、烷基羰基、环烷基、芳香基、卤代烷基、杂环基、环烯基、芳烷基、杂环基烷基、酰基、烷基硫代烷基、羟烷基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、芳链烯基、烷氧基烷基、芳基硫代烷基、芳氧基烷基、芳烷基硫代烷基、芳烷氧基烷基、烷氧基芳烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基、N-芳氨基羰基、N-烷基-N-芳氨基羰基、烷基氨基羰基烷基、羧基烷基、烷基氨基、N-芳氨基、N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、N-芳氨基烷基、N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳氨基烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳硫基、芳烷基硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、N-芳氨基磺酰基、芳磺酰基、N-烷基-N-芳氨基磺酰基。13.权利要求12的用途，其中A选自5-或6-元部分不饱和的杂环基、5-或6-元不饱和杂环基、9-或10-元不饱和缩合的杂环基、低级环烯基和苯基；其中R1选自5-和6-元的杂环基、低级环烷基、低级环烯基和选自苯基、联苯基和萘基的芳基，其中R1在可取代的位置上任选由一个或多个选自下列的基团取代低级烷基、低级卤代烷基、氰基、羧基、低级烷氧基羰基、羟基、低级羟烷基、低级卤代烷氧基、氨基、低级烷基氨基、苯基氨基、低级烷氧基烷基、低级烷基亚硫酰基、卤代、低级烷氧基和低级烷硫基；其中R2是甲基或氨基；并且其中R3是选自下列的基团氢、氧代、氰基、羧基、低级烷氧基羰基、低级羧基烷基、低级氰基烷基、卤代、低级烷基、低级烷氧基、低级环烷基、苯基、低级卤代烷基、5-或6-元杂环基、低级羟烷基、低级芳烷基、酰基、苯基羰基、低级烷氧基烷基、5-或6-元杂芳氧基、氨基羰基、低级烷基氨基羰基、低级烷基氨基、低级氨基烷基、低级烷基氨基烷基、苯氧基和低级芳烷氧基；或是其药学可接受的盐。14.权利要求13的用途，其中A选自噁唑基、异噁唑基、呋喃基、噻吩基、二氢呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、咪唑基、异噻唑基、苯并呋喃基、环戊烯基、环戊二烯基、苯基和吡啶基；其中R1选自在可取代的位置上由一个或多个甲基基团任选取代的吡啶基，及在可取代的位置上任选由一个或多个选自下列的基团取代的苯基甲基、乙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氰基、羧基、甲酯基、乙酯基、羟基、羟甲基、三氟甲氧基、氨基、N-甲基氨基、N，N-二甲基氨基、N-乙基氨基、N，N-二丙基氨基、N-丁基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、苯基氨基、甲氧基甲基、甲基亚磺酰基、氟代、氯代、溴代、甲氧基、乙氧基、丙氧基、正-丁氧基、戊氧基和甲硫基；其中R2是甲基或氨基；并且其中R3是选自下列的基团氢、氧代、氰基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、羧丙基、羧甲基、羧乙基、氰基甲基、氟代、氯代、溴代、甲基、乙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟乙基、二氟丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、正-丁氧基、戊氧基、环己基、苯基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、呋喃基、吡嗪基、羟甲基、羟丙基、苄基、甲酰基、苯基羰基、甲氧基甲基、呋喃甲氧基、氨基羰基、N-甲基氨基羰基、N，N-二甲基氨基羰基、N，N-二甲基氨基、N-乙基氨基、N，N-二丙基氨基、N-丁基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、氨基甲基、N，N-二甲基氨基甲基、N-甲基-N-乙基氨基甲基、苄氧基和苯氧基；或是其药学可接受的盐。15.权利要求14的用途，其中所述化合物选自下列的化合物和它们的药学上可接受的盐5-(4-氟苯基)-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑；4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-1-苯基-3-(三氟甲基)吡唑；4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(3，5-双(4-甲苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(5-(4-氯苯基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(3，5-双(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-甲苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(5-(4-氯苯基)-3-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(4-氯-3，5-二苯基-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氯苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-甲苯基)-3-(三氟...

【专利技术属性】
技术研发人员：K塞伯特，J马斯菲尔雷，GB戈登，
申请(专利权)人：GD瑟尔公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]