二氨基嘧啶酰胺衍生物制造技术

本发明专利技术提供了可用于与ＳＴＡＴ６有关的呼吸系统疾病，特别是哮喘和慢性阻塞性肺疾病等的预防.治疗的化合物。提供了２位具有可被特定的取代基取代的芳氨基或芳基乙基氨基、４位具有被苯甲基等取代的氨基、５位具有可被取代的氨基甲酰基的嘧啶衍生物或其盐。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药品，特别涉及作为与STAT6有关的呼吸系统疾病的治疗剂有用的STAT6抑制剂及新颖的二氨基嘧啶酰胺衍生物。
技术介绍
哮喘是以伴有呼吸道的慢性炎症、过度反应的可逆性呼吸道阻塞为特征的疾病，已知CD4+T细胞，特别是Th2细胞起到重要的作用。此外，已知Th2细胞由Thp细胞受IL-4诱导分化，由Th2细胞产生的IL-4和IL-13诱导IgE抗体产生、嗜酸性细胞的活化·浸润及粘液分泌上升，引发呼吸道收缩及呼吸道的慢性炎症。另外，有报道认为IL-13与哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)等呼吸系统疾病所见的呼吸道上皮肥厚、呼吸道上皮下纤维化(J.Clin.Invest.103，6，779-788，1999)及肺泡破坏(J.Clin.Invest.106，1081-1093，2000)等症状有关。IL-4及IL-13的细胞内的信号传递中有STAT6(信号转导及转录活化蛋白6，Signal transducer and activator of transcription 6)参与。有报道认为STAT6的缺损使Thp细胞不能分化为Th2细胞(免疫4，313-319，1996)，且S本文档来自技高网...

【技术保护点】
ＳＴＡＴ６的活化抑制剂，其特征在于，由通式（Ⅰ）表示的二氨基嘧啶酰胺衍生物或其盐和制药学中允许的载体形成，＊＊＊（Ⅰ）式中符号的含义如下所述：Ａ↑［１］：ＣＲ↑［５］或Ｎ，Ｒ↑［５］：－Ｈ、－低级烷基、－Ｏ－低级 烷基、－卤原子，Ａ↑［２］：ＣＲ↑［６］或Ｎ，Ｒ↑［６］：－Ｈ、－卤原子，Ｒ↑［３］：－Ｒ↑［０］、－被卤原子取代的低级烷基、－卤原子、－ＯＲ↑［０］、－Ｓ－低级烷基、－ＣＯ－低级烷基、－ＣＯ↓［２］－低级烷基、－低级亚烷基 －ＯＨ、－杂环、－Ｏ－杂环、－Ｎ（Ｒ↑［０］）－杂环、－低级亚烷基－杂环、－...

【技术特征摘要】
JP 2002-6-28 190959/20021.STAT6的活化抑制剂，其特征在于，由通式(I)表示的二氨基嘧啶酰胺衍生物或其盐和制药学中允许的载体形成， 式中符号的含义如下所述A1CR5或N，R5-H、-低级烷基、-O-低级烷基、-卤原子，A2CR6或N，R6-H、-卤原子，R3-R0、-被卤原子取代的低级烷基、-卤原子、-OR0、-S-低级烷基、-CO-低级烷基、-CO2-低级烷基、-低级亚烷基-OH、-杂环、-O-杂环、-N(R0)-杂环、-低级亚烷基-杂环、-O-低级亚烷基-杂环、-S-低级亚烷基-杂环、-SO-低级亚烷基-杂环、-SO2-低级亚烷基-杂环、-N(R0)-低级亚烷基-杂环、-低级亚烷基-CO-杂环、-低级亚烷基-N(R0)2、-SO2-N(R0)-低级烷基或-低级亚烷基-N(R0)-CO2-低级亚烷基-苯基，R0相同或不同，表示H或低级烷基，n0或2，R4(i)n＝2时，表示-R0、-被卤原子取代的低级烷基、-OR0、-N(R0)-CHO、-N(R0)-CO-低级烷基或-N(R0)-SO2-低级烷基，(ii)n＝0时，表示-H、-被卤原子取代的低级烷基、-OH、-NH-CHO、-CON(R0)2、-被卤原子取代的低级亚烷基-OH、-低级亚烷基-NH2、-低级亚烷基-NHCONH2、-低级亚烷基-CO2H、-低级亚烷基-CO2-低级烷基、-低级亚烷基-CN或-CH(低级亚烷基-OH)2或式-Xa-R4a表示的基团，Xa单键、-O-、-CO-、-S-、-SO2-、-N(R0)-、-N(R0)CO-、-N(R0)SO2-、-低级亚烷基-O-、-低级亚烷基-N(R0)-、-低级亚烷基-N(R0)CO-、-低级亚烷基-N(R0)SO2-、-低级亚烷基-N(R0)CO2-、-N(CO-R0)-、-N(SO2-低级烷基)-、-CON(R0)-、-低级亚烷基-O-CO-、-低级亚烯基-CO-、-低级亚烯基-CON(R0)-、-低级亚烯基-CO2-、-O-(CH2)k-亚环烷基-(CH2)m-、-N(R0)-(CH2)k-亚环烷基-(CH2)m-、-CO-(CH2)k-亚环烷基-(CH2)m-、-CON(R0)-(CH2)k-亚环烷基-(CH2)m-或-N(R0)CO-(CH2)k-亚环烷基-(CH2)m-，k及m相同或不同，表示0、1、2、3或4，R4a低级烷基、苯基、杂环、环烷基、低级亚烷基-苯基、低级亚烷基-杂环、低级亚烷基-OH、低级链烯基、低级亚烯基-苯基或低级亚烯基-杂环，这里，R3及R4a中的杂环可被1～5个低级烷基、卤原子、-OR0、-S-低级烷基、-S(O)-低级烷基、-SO2-低级烷基、低级亚烷基-OR0、-N(R0)2、-CO2R0、-CON(R0)2、-CN、-CHO、-SO2N(R0)2、-N(R0)-SO2-低级烷基、-N(R0)-CO-N(R0)2、-N(R0)-CO2-低级烷基、-N(R0)-CO2-环烷基、-NH-C(＝NH)-NH-低级烷基、-NH-C(＝N-CN)-NH-低级烷基、杂环(该杂环可被选自低级烷基、OH及低级亚烷基-OH的1～5个取代基取代)、-低级亚烷基-NH-C(＝NH)-NH2、-O-苯基、-CO-苯基、-N(R0)-CO-低级烷基、-N(R0)-CO-低级亚烷基-N(R0)2、-低级亚烷基-N(R0)-CO-低级亚烷基-N(R0)2、-CO-N(R0)-低级亚烷基-N(R0)2、-CO-低级亚烷基-N(R0)2、-CO-低级亚烷基-CO2R0、-低级亚烷基-N(R0)2、-低级亚烷基-CO2R0、-低级亚烷基-CO-N(R0)2、-低级亚烷基-N(R0)-CO-低级烷基、-低级亚烷基-N(R0)-CO2-低级烷基、-低级亚烷基-N(R0)-SO2-低级烷基、-低级亚烷基-杂环(该杂环可被选自低级烷基、OH及低级亚烷基-OH的1～5个取代基取代)、-低级亚烷基-O-低级亚烷基-苯基、＝N-O-R0或氧代取代，苯基及环烷基可被1～5个低级烷基、OH、O-低级烷基或N(R0)2取代，R3、R4、R4a及Xa中的低级亚烷基可被1～5个-OR0、-CO2R0、-CON(R0)2、-N(R0)2、-N(R0)COR0或杂环取代，或者，R3及R4形成一体为*-N(R7)-(CH2)2-、*-(CH2)2-N(R7)-、*-CH2-N(R7)-CH2-、*-N(R7)-(CH2)3-、*-(CH2)3-N(R7)-、*-CH2-N(R7)-(CH2)2-、*-(CH2)2-N(R7)-CH2-、*-C(O)-N(R7)-(CH2)2-、*-(CH2)2-N(R7)-C(O)-、*-N(R7)-CH＝CH-、*-CH＝CH-N(R7)-、*-N＝CH-CH＝CH-、*-CH＝N-CH＝CH-、*-CH＝CH-N＝CH-、*-CH＝CH-CH＝N-、*-N＝CH-CH＝N-、*-CH＝N-N＝CH-、*-N(R7)-N＝CH-、*-CH＝N-N(R7)-、*-O-CH2-O-、*-O-(CH2)2-O-、*-O-(CH2)3-O-、*-O-(CH2)2-N(R7)-、*-(CH2)2-C(O)-、*-CH＝CH-C(O)-O-或*-N＝C(CF3)-NH-，这里，*表示与R3所示位置的结合，R7-H、-低级烷基、-CO-低级烷基，BH、低级链烯基、低级炔基、被卤原子取代的低级烷基、CN、S-低级烷基、可带有取代基的芳基、可带有取代基的环烷基或可带有取代基的杂环，Y单键或可被1～5个选自卤原子、OH、O-低级烷基、-NH2、-NH-低级烷基及-N(低级烷基)2的基团取代的低级亚烷基，R1及R2相同或不同，表示H、可带有取代基的低级烷基或O-低级烷基。2.如权利要求1所述的STAT6的活化抑制剂，其特征还在于，所述抑制剂为Th2细胞的分化抑制剂。3.由通式(Ia)表示二氨基嘧啶酰胺衍生物或其盐，其特征在于， 式中符号的含义如下所述A1CR5或N，R5-H、-低级烷基、-O-低级烷基、-卤原子，R3-R0、-被卤原子取代的低级烷基、-卤原子、-OR0、-S-低级烷基、-CO-低级烷基、-CO2-低级烷基、-低级亚烷基-OH、-饱和杂环、-Xb-杂芳基、-Xb-饱和杂环、-Xb-杂芳基、-低级亚烷基-N(R0)2、-SO2-N(R0)-低级烷基或-低级亚烷基-N(R0)-CO2-低级亚烷基-苯基，Xb-低级亚烷基-、-O-低级亚烷基-、-S-低级亚烷基-、-SO-低级亚烷基-、-SO2-低级亚烷基-、-N(R0)-低级亚烷基-或-低级亚烷基-CO-，R0相同或不同，表示H或低级烷基，R4-Xa-饱和杂环、-低级亚烷基-饱和杂环或-低级亚烯基-饱和杂环，Xa单键、-O-、-CO-、-S-、-SO2-、-N(R0)-、-N(R0)CO-、-N(R0)SO2-、-低级亚烷基-O-、-低级亚烷基-N(R0)-、-低级亚烷基-N(R0)CO-或-低级亚烷基-N(R0)SO2-、-低级亚烷基-N(R0)CO2-、-N(CO-R0)-、-N(SO2-低级烷基)-、-CON(R0)-、-低级亚烷基-O-CO-、-低级亚烯基-CO-、-低级亚烯基-CON(R0)-、-低级亚烯基-CO2-、-O-(CH2)k-亚环烷基-(CH2)m-、-N(R0)-(CH2)k-亚环烷基-(CH2)m-、-CO-(CH2)k-亚环烷基-(CH2)m-、-CON(R0)-(CH2)k-亚环烷基-(CH2)m-或-N(R0)CO-(CH2)k-亚环烷基-(CH2)m-，k及m相同或不同，表示0、1、2、3或4，这里，R3及R4中的饱和杂环可被1～5个低级烷基、卤原子、-OR0、-S-低级烷基、-S(O)-低级烷基、-SO2-低级烷基、低级亚烷基-OR0、-N(R0)2、-CO2R0、-CON(R0)2、CN、CHO、-SO2N(R0)2、-N(R0)-SO2-低级烷基、-N(R0)-CO-N(R0)2、-N(R0)-CO2-低级烷基、-N(R0)-CO2-环烷基、-NH-C(＝NH)-NH-低级烷基、-NH-C(＝N-CN)-NH-低级烷基、饱和杂环(该杂环可被选自低级烷基、OH及低级亚烷基-OH的1～5个取代基取代)、杂芳基、-低级亚烷基-NH-C(＝NH)-NH2、-O-苯基、-CO-苯基、-N(R0)-CO-低级烷基、-N(R0)-CO-低级亚烷基-N(R0)2、-低级亚烷基-N(R0)-CO-低级亚烷基-N(R0)2、-CO-N(R0)-低级亚烷基-N(R0)2、-CO-低级亚烷基-N(R0)2、-CO-低级亚烷基-CO2R0、-低级亚烷基-N(R0)2、-低级亚烷基-CO2R0、-低级亚烷基-CO-N(R0)2、-低级亚烷基-N(R0)-CO-低级烷基、-低级亚烷基-N(R0)-CO2-低级烷基、-低级亚烷基-N(R0)-SO2-低级烷基、-低级亚烷基-杂环(该杂环可被选自低级烷基、OH及低级亚烷基-OH的1～5个取代基取代)、-低级亚烷基-O-低级亚烷基-苯基、＝N-O-R0或氧代取代，苯基及环烷基可被1～5个低级烷基、OH、O-低级烷基或N(R0)2取代，R3、R4及Xa中的低级亚烷基可被1～5个-OR0、-CO2R0、-CON(R0)2、-N(R0)2、-N(R0)COR0或杂...

【专利技术属性】
技术研发人员：永岛信也，长田宏，岩田正洋，横田正树，森友博幸，中居英一，黑光贞夫，大贺圭子，竹内诚，
申请(专利权)人：山之内制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]