2-氨基-5-羟基-4-甲基嘧啶衍生物的制备方法技术

新颖之２－胺基－５－羟基－４－甲基嘧啶及其经取代之胺基衍生物有益于作为白三烯（Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ）合成之抑制剂以治疗肺的发炎的及心血管的疾病，癌症及牛皮癣．此外此等化合物为细胞保护剂，因此而用于消化性溃疡之治疗．经由２－胺基－５－乙醯恶唑之环重新排列以制备此等有效化合物之方法，包含此新颖之有效化合物之制药组合物及包含此等化合物并入其他抗发炎剂或胃抗分泌剂之组合物之制法．２１３：７５Ｃ０７Ｄ２４６：１４）（*该技术在2005年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术有关于新颖之羟基-嘧啶衍生物，更特别地系有关2-胺基及经取代之胺基-5-羟基-4-甲基嘧啶。本专利技术亦关于此等新颖化合物之制法及有关包含此新颖化合物作为有效成分之制药组合物。英国专利电请案第2045756号，公布于1980年11月5日，揭示2-异丙胺基-5-羟基-嘧啶作为肌营养不良治疗剂。于此先前申请案中未揭示任何4-甲基类似物。慢性胃及十二指肠溃疡(共同为所熟知之消化性溃疡)为种种治疗(包括特殊饮食，药物治疗及外科手术，根据状况之严重度而定)之目标。有用于胃之高酸度及消化性溃疡之治疗特殊价值治疗剂为组织胺-H2接受器拮抗剂，该拮抗剂阻断生理有效化合物组织胺于动物体内H2-接受器位置之作用及由此抑制胃酸分泌。美国专利案第4，435，396号揭示某些2-胍基-4-(2-经取代之胺基-4-咪唑基)-噻唑衍生物作为细胞保护性H2-拮抗剂于老鼠中抑制乙醇诱导之溃疡，于是于抑制胃溃疡中具临床价值。美国专利案第4，435，396号之细胞保护性H2-拮抗剂自中间产物2-胺基-5-乙醯咪唑制得，而此等主要的中间产物自2-胺基-5-乙醯恶唑经由重新排列反应制得，该制法揭示于美国专利案第4，435，396号。本专利技术之5-羟基吡啶衍生物(该衍生物其本身未揭示于美国专利案第4，435，396号中)为前述重新排列之主要产物且其制备更详细地叙述于下文中。现已发现，新颖之5-羟基-嘧啶衍生物呈揭示于美国专利案第4，435，396号中一般反应中之副产物而产生，但于该申请案之揭示中就其本身未加以独立或叙述，而该衍生物为有价值之治疗剂。故根据本专利技术提供了药理有效的经取代的具下列通式之嘧啶衍生物 其中R为氢或(C1-C15)烷基及R′为氢，(C1-C15)烷基，(C5-C8)环烷基，(C3-C15)烯基、苯基、呋喃基，噻吩基、(C7-C20)苯烷基或经取代的苯烷基其中取代物为囟素基，(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷氧基或三氟甲基;或R及R′连同氢原子彼等连接而形成一氮六圆基，经取代的一氮六圆基中取代物为(C1-C15)烷基或(C7-C20)苯烷基，或吡咯啶基群，或其制药可接受酸加成盐。本专利技术之新颖化合物于试管内为白三烯合成之抑制剂及5-脂氧化酶酵素(5-LO)之强力抑制剂，此点造成彼等于气喘，发炎、心肌痉孪、牛皮癣及癌之治疗中为有价值之制剂。此外此化合物为“细胞保护剂”，即彼等于老鼠中抑制乙醇诱导之溃疡形成及由此彼等成为非抗分泌性抗溃疡剂。本专利技术较佳之化合物为式(1)之2-胺基-5-羟基-4-甲基嘧啶衍生物，其中R为氢或甲基及R′为氢，(C1-C10)烷基、环戊基、环己基，(C6-C8)烯基，苯基、呋喃基、嘧吩基、(C7-C12)苯烷基或经取代之苯烷基其中取代物为氮基，(C1-C3)烷基，甲氧基或三氟甲基;或R及R′共同与氮原子彼等联接形成一氮六圆基，经取代之一氮六圆基其中取代物为(C7-C12)苯烷基，或吡咯啶基，或其制药可接受酸加成盐。更佳之化合物为式(1)中彼等之R为氢或甲基及R′为(C6-C10)烷基，环戊基，环己基，(C6-C8)烯基，苯基，(C7-C12)苯烷基或经取代之苯烷基其中取代物为氯基，(C1-C2)烷基，甲氧基或三氟甲基;或R及R′共同与氮原子彼等联接形成一氮六环基，经再代之一氮六环基其中取代物为(C7-C12)苯烷基，或吡咯啶基。或其制药可接受酸加成盐。特别佳之化合物如下式(1)之化合物中R为氢及R′为(CH2)6C6H5，即2-〔N-(6-苯基己胺基)〕-5-羟基-4-甲基嘧啶，或其盐酸盐;式(1)化合物中R为氢及R′为(CH2)4C6H5，即2-〔N-(4-苯基丁胺基)〕-5-羟基-4-甲基嘧啶，或其盐酸盐;以及式(1)化合物中R及R共同与氮原子彼等联接形成如下式之基 即2-〔4-(3-苯丙基)-N-一氮六圆基〕-5-羟基-4-甲基嘧啶或其酸盐。本专利技术亦提供新颖之方法以制备具下列通式之化合物 其中R为氢或(C1-C15)烷基及R′为氢，(C1-C15)烷基，(C5-C8)环烷基，(C9-C15)烯基，苯基，呋喃基，噻吩基，(C7-C20)苯烷基或经取代之苯烷基其中取代物为囟基，(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷氧基或三氟甲基;或R及R′共同与氮原子彼等联接形成一氮六环基，经取代之一氮六环基其中取代物为(C1-C15)-烷基或(C7-C20)苯烷基，或吡咯啶基，或其实质地纯度形式之酸加成盐;该方法包含如式(Ⅱ)之5-乙醯基-2-胺基噁唑 与如通式RR′NH之胺于水之存在下于90°至125℃之范围内之温度下反应，自结果所得之产物混合物单离出式(Ⅰ)之理想化合物，如有要求，经由与适当之酸反应转化此化合物或制药可接受酸加成盐。上述式(Ⅱ)之5-乙醯基-2-胺基噁唑为所熟知之化合物。Kochetikov等人，化学摘要54∶14230h(1060)。制备此化合物较佳之方法揭示于美国专利案第4，435，396号中，并重覆于下文中。使用于根据本专利技术之化合物之制备中的胺通常可经济地使用或可经由标准方法制成。制备6-苯乙胺(该物为本专利技术特性化合物之开始胺)之特殊方法特别叙述于下文中。式(Ⅰ)化合物之制备可由下列反应图解说明 进行上述方法之一般程序包含将5-乙醯基-2-胺基噁唑(式Ⅱ);3-6当量之式RR′NH之胺及水之混合物于温度90°至125℃(外部的)加热直至所有恶唑消耗为止，以t.l.c.监视之(2-96小时)。然后混合物浓缩，如有需要时蒸馏以移除过剩之胺，残余物经由矽石胶使用4∶1乙酸乙酯/己烷为流洗液层析。理想之式(Ⅰ)嘧啶首先溶离并自适当溶剂中再结晶。对于根据本专利技术之特殊化合物较佳之溶剂于实例中获得。如有要求，然后式(Ⅲ)之咪唑便用19∶1氯仿/甲醇为流洗液自柱中溶离。如上说明，式(Ⅲ)之2-胺基-5-乙醯基咪唑于保护细胞之噻唑衍生物之制备中为主要中间产物，揭示于美国专利案第4，435，396号中。此处式(Ⅰ)之嘧啶产物为油状物，它可经由溶解于醇中，加盐酸气体至饱和，蒸发醇，接著以醚稀释残余物而转化成盐酸盐。式(Ⅰ)之新颖化合物用作为脂氧化酶合成抑制剂及作为细胞保护剂以治疗各种肺的，胃肠的，炎性的，皮肤病学的及心血管的症状，甚至癌症。特别的，单独有效剂亦或与其他有效剂二者，此化合物均有益于治疗气喘，支气管炎，消化溃疡，牛皮癣，关节炎，炎性肠疾患或心血管痉孪，例如急性心肌梗塞。根据本专利技术进一步提供一种制药组合物包含制药有效量之式(Ⅰ)化合物或其制药可接受酸加成盐与制药可接受稀释剂或载体之混合物。根据本专利技术之制药组合物亦可包括标准频固醇抗炎剂或加成性胃抗分泌剂。已发现本专利技术之化合物与前述有效剂共同使用特别有益。不期望受任何理论限制，其可显示本专利技术之化合物与其他本文中定义之有效剂共同给药产生之有益之作用不仅由于两种有效剂之增效性或加成作用，亦由于此一事实即本专利技术之化合物具有趋势以抑制由于其他药剂单独使用所引起之有害副作用，例如由非频固醇抗发炎剂所引起之胃刺激。本专利技术更进一步提供气喘，支气管炎，消化性溃疡，牛皮癣，关节炎，炎性肠疾患或急性心肌便塞之患者之疗法，该方法包含给药给患者制药有效量之式(Ⅰ)化合物或其制药可接受酸加成盐。根据上述较佳具体实施例，本专利技术再进一步提供关节及炎性病症之患者之疗法，该方本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有式（Ｉ）通式之化合物之制法：＊＊＊（Ｉ）其中Ｒ为氢或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１５］烷基；及Ｒ′为氢，（Ｃ↓［１１］－Ｃ↓［１５］）烷基（Ｃ↓［５］－Ｃ↓［８］）环烷基，（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１５］）稀基，苯基，呋喃基，噻吩基，（Ｃ↓［ ７］－Ｃ↓［２０］）苯烷基或经取代之苯烷基其中取代物为囟基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷氧基或三氟甲基；或Ｒ或Ｒ′共同与氮原子彼等连接形成一氮六环基，经取代之一氮六环基中取代物为（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１５］烷基或（Ｃ↓［７］－Ｃ↓［２０］）苯烷基，或吡咯啶醯基；或其酸加成盐呈实质纯之形式；本法之特点为式（Ⅱ）之５－乙醯基－２－胺基恶唑＊＊＊与通式ＲＲ′ＮＨ之胺于水之存在下于９０至１２５℃温度范围内反应，且如式（Ｉ）之希望之化合物自结果所得 之产物混合物中单离；及，如希望，此化合物经由与适当之酸反应转化成制药可接受酸加成盐。　。

【技术特征摘要】
具有式(Ⅰ)通式之化合物之制法其中R为氢或(C1-C15)烷基；及R′为氢，(C11-C15)烷基(C5-C8)环烷基，(C2-C15)稀基，苯基，呋喃基，噻吩基，(C7-C20)苯烷基或经取代之苯烷基其中取代物为囟基，(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷氧基或三氟甲基；或R或R′共同与氮原子彼等连接形成一氮六环基，经取代之一氮六...

【专利技术属性】
技术研发人员：约翰劳伦斯拉马提纳，
申请(专利权)人：美国辉瑞有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]