作为抗分支杆菌化合物的吡咯衍生物制造技术

分子式（Ｉ）的新型吡咯衍生物及其药学上可接受的酸加成盐，它对临床敏感以及具有耐性的结核分支杆菌菌株拥有优良的抗分支杆菌活性，以及与已知化合物相比，具有较低的毒性。分子式（Ｉ）的新型化合物用于治疗潜伏性肺结核，其中包括多药物耐性肺结核（ＭＤＲ　ＴＢ）。制备该新型化合物的方法和含该新型化合物的药物组合物以及通过施用分子式（Ｉ）的化合物治疗ＭＤＲ　ＴＢ的方法。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及分子式(I)的新型的3-和/或4-(4-取代-哌嗪基)烷基吡咯 及其药学上可接受的酸加成盐，它对临床敏感以及耐药性结核分支杆菌(Mycobacterium tuberculosis)菌株拥有优良的抗分支杆菌活性。发现本专利技术的化合物的抗分支杆菌活性优于先前已知的化合物。本专利技术还涉及应用该新型化合物治疗潜伏性肺结核，其中包括多药物耐性肺结核(MDR TB)。本专利技术进一步涉及该新型化合物的制备方法和含有所述新型化合物的药物组合物。
技术介绍
肺结核(TB)是一种触染性疾病，它通常持续长的时间过程，在大多数情况下以死亡告终，且复发是该疾病的一个普遍特征。它是长期残疾和慢性疾病的最重要的原因之一。它是由相当难以控制的结核菌，结核分支杆菌引起的。诸如异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、链霉素、对氨基水杨酸、乙硫异烟胺、氧霉素、卷曲霉素、卡那霉素、氨硫脲等之类的药物已经且目前正用于治疗TB。在这些当中，异烟肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺是首要选择的药物，这些药物或者作为单一的药物配方或者作为两种或多种前述药物的固定剂量的结合给药。即使以上提及的首选的药物方案中的每一种对于治疗T本文档来自技高网...

【技术保护点】
分子式（Ⅰ）的化合物、其互变异构体、对映体、非对映体、Ｎ－氧化物、药物前体、代谢产物、多晶型物及其药学上可接受的盐：　　　　＊＊＊　　（Ⅰ）　　　　其中，　　　　Ｒ↓［１］是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］硫代烷氧基、三氟烷基、三氟烷氧基或羟烷基，　　　　Ｒ↓［２］选自　　　　ｉ）未取代或用１或２个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］硫代烷氧基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、未取代或取代的哌嗪、吗啉、硫代吗啉、吡咯烷和哌啶，或　　　　ｉｉ）羟烷基，或　　　　...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.分子式(I)的化合物、其互变异构体、对映体、非对映体、N-氧化物、药物前体、代谢产物、多晶型物及其药学上可接受的盐 其中，R1是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4硫代烷氧基、三氟烷基、三氟烷氧基或羟烷基，R2选自i)未取代或用1或2个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4硫代烷氧基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、未取代或取代的哌嗪、吗啉、硫代吗啉、吡咯烷和哌啶，或ii)羟烷基，或iii)未取代或取代的噻唑，或iv)未取代或取代的噻二唑，或v)未取代或取代的吡啶，或vi)未取代或取代的萘，或vii)NHCOR6，其中R6是芳基、未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的杂环基，R3是苯基或取代苯基、芳基、未取代或取代的杂芳基，R4与R5各自独立的是H，-(CH2)n-R7，其中n＝1-3和R7选自 和 其中R8是未取代或用1-2个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4硫代烷氧基、硝基、氨基、卤代烷基、卤代烷氧基等；未取代或取代的苄基；未取代或取代的杂芳基；未取代或取代的杂芳酰基；未取代或取代的二苯基甲基，m＝0-2和X＝-NCH3，CH2，S，SO，或SO2；2.如权利要求1所述的化合物、其互变异构体、对映体、非对映体、N-氧化物、药物前体、代谢产物、多晶型物及其药学上可接受的盐，其中分子式I的化合物选自1-{[1，5-双(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}-4-(4-氟-苯基)哌嗪、1-{[1，5-双(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪、1-{[1，5-双(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}-4-(3-三氟-甲基苯基)哌嗪、1-{[1，5-双(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}-4-(2-吡啶基)哌嗪、1-{[1，5-双(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}-4-(2-嘧啶基)哌嗪、1-{[1，5-双(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}-4-(二苯基-甲基)哌嗪、4-{[1，5-双(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}哌嗪基-2-呋喃基酮，5-[(4-{[1，5-双(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}哌嗪基)甲基]-2H-苯并[d]1，3-二氧杂环戊烯，4-{[1，5-双(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}哌嗪基氧杂戊环-2-基-酮，1-{[1，5-双(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}-4-(2-甲基-5-氯苯基)哌嗪，N-(3-{[4-(4-氟苯基)哌嗪基]甲基}-2-甲基-5-苯基吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺，N-(3-{[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基]甲基}-2-甲基-5-苯基-吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺，N-(3-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基]甲基}-2-甲基-5-苯基-吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺，N-(3-{[4-(2-吡啶基)哌嗪基]甲基}-2-甲基-5-苯基吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺，N-(2-甲基-5-苯基-3-{[4-苄基哌嗪基]甲基}吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺，N-{2-甲基-3-[(4-甲基哌嗪基]甲基}-5-苯基吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺，N-(3-[[4-(2H-苯并[d]1，3-二氧杂环戊烯-5-基甲基)哌嗪基]甲基}}-2-甲基-5-苯基吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺，N-(2-甲基-5-苯基-3-(哌啶基甲基)吡咯基]-4-吡啶基甲酰胺，N-(2-甲基-5-苯基-3-(吡咯烷基甲基)吡咯基]-4-吡啶基甲酰胺，N-[2-甲基-3-(吗啉-4-基甲基)-5-苯基吡咯基]-4-吡啶基-甲酰胺，N-(2-甲基-5-苯基-3-(1，4-thiazaperhydroin-4-基甲基)吡咯基]-4-吡啶基甲酰胺，N-(3-{[4-(4-氟苯基)哌嗪基]甲基}-5-甲基-2-苯基吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺，N-(3-{[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基]甲基}-5-甲基-2-苯基-吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺，N-(3-{[4-(2H-苯并[3，4-d]1，3-二氧杂环戊烯-5-基甲基)哌嗪基]甲基}}-5-甲基-2-苯基吡咯基)-4-吡啶基甲酰胺，N-(3-{[4-(4-氟苯基)哌嗪基]甲基}-2-甲基-5-苯基-吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺，N-(3-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基]甲基}-2-甲基-5-苯基吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺，N-(3-{[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基]甲基}-2-甲基-5-苯基吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺，N-(3-{[4-(2-吡啶基)哌嗪基]甲基}-2-甲基-5-苯基吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺，N-(3-{[4-(2H-苯并[d]1，3-二氧杂环戊烯-5-基甲基)哌嗪基]甲基}}-2-甲基-5-苯基吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺，N-(3-{[4-(二苯基甲基)哌嗪基]甲基}-2-甲基-5-苯基吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺，N-(3-{[4-(4-氟苯基)哌嗪基]甲基}-5-甲基-2-苯基吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺，N-(3-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基]甲基}-5-甲基-2-苯基吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺，N-(3-{[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基]甲基}-5-甲基-2-苯基吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺，N-(3-{[4-(2-吡啶基)哌嗪基]甲基}-5-甲基-2-苯基吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺，N-(3-{[4-(2H-苯并[3，4-d]1，3-二氧杂戊环-5-基甲基)哌嗪基]甲基}}-5-甲基-2-苯基吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺，N-(3-{[4-(二苯基甲基)哌嗪基]甲基}-5-甲基-2-苯基吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺，N-(5-(4-氯苯基)-3-{[4-(4-氟苯基)哌嗪基]甲基}-2-甲基-5-苯基吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺，N-(5-(4-氯苯基)-3-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基]甲基}-2-甲基-5-苯基吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺，N-(5-(4-氯苯基)-3-{[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基]甲基}-2-甲基-5-苯基吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺，N-(5-(4-氯苯基)-3-{[4-(2-吡啶基)哌嗪基]甲基}-2-甲基-5-苯基吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺，N-(2-(4-氯苯基)-3-{[4-(4-氟苯基)哌嗪基]甲基}-5-甲基吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺，N-(2-(4-氯苯基)-3-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基]甲基}-5-甲基吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺，N-(2-(4-氯苯基)-3-{[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪基]甲基}-5-甲基吡咯基)吡嗪-2-基甲酰胺，1-{[1-(2，4-二氟苯基)-5-(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}-4-(4-氟苯基)哌嗪、1-{[1-(2，4-二氟苯基)-5-(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪、1-{[1-(2，4-二氟苯基)-5-(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}-4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪、1-{[1-(2，4-二氟苯基)-5-(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}-4-(2-吡啶基)哌嗪、1-{[1-(2，4-二氟苯基)-5-(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}-4-(4-二苯基甲基)哌嗪、1-{[1-(2，4-二氟苯基)-2-(4-氯苯基)-5-甲基吡咯-3-基]甲基}-4-(二苯基甲基)哌嗪、5-[(4-{[1-(2，4-二氟苯基)-5-(4-氯苯基)-2-甲基吡咯-3-基]甲基}哌嗪基)甲基]-2H-苯并[d]1，3-二氧杂环戊烯，1-{[1-(2，4-二氟苯基)-2-甲基-5-苯基吡咯-3-基]甲基}-4-(4-氟苯基)哌嗪，1-{[1-(2，4-二氟苯基)-2-甲基-5-苯基吡咯-3-基]甲基}-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪、1-{[1-(2，4-二氟苯基)-2-甲基-5-苯基吡咯-3-基]甲基}-4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪、1-{[1-(2，4-二氟苯基)-2-甲基-5-苯基吡咯-3-基]甲基}-4-(2-吡啶基)哌嗪、1-{[1-(2，4-二氟苯基)-5-甲基-2-苯基吡咯-3-基]甲基}-4-(4-氟苯基)哌嗪、1-{[1-(2，4-二氟苯基)-5-甲基-2-苯基吡咯-3-基]甲基}-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪、1-{[1-(2，4-二氟苯基)-5-甲基-2-苯基吡咯-3-基]甲基}-4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪、1-{[1-(2，4-二氟苯基)-5-甲基-2-苯基吡咯-3-基]...

【专利技术属性】
技术研发人员：萨德珊库玛雅若，尼利玛森哈，圣杰詹，瑞姆沙卡阿帕哈雅亚，高哈瑞詹妮，沙卡阿杰，瑞卡什库玛森哈，
申请(专利权)人：鲁宾有限公司，
类型：发明
国别省市：IN[印度]