作为MEK抑制剂的杂环基化合物制造技术

本公开涉及作为MEK抑制剂的杂环基化合物。这些化合物包括式(I)的杂芳基化合物、它们的可药用盐、与适合药物的组合及其药物组合物。本公开还包括制备所述化合物的方法以及它们在治疗方法中的用途。

【技术实现步骤摘要】
作为MEK抑制剂的杂环基化合物本申请为国际申请PCT/IB2013/051908于2014年11月3日进入中国国家阶段、申请号为201380023296.2、专利技术名称为“作为MEK抑制剂的杂环基化合物”的分案申请。
本专利技术涉及抗癌化合物、它们的可药用盐、与适合药物的组合及其含有一种或多种这样的化合物的药物组合物，以及治疗各种癌症的方法。与相关申请的交叉引用本申请要求2012年3月14日提交的印度临时专利申请号0288/KOL/2012的利益，所述临时申请的公开内容以其全文通过参考并入本文。
技术介绍
癌细胞具有某些允许它们具有生长优势的特征。这些特征包括细胞生理学方面的6种主要变化，例如生长信号自足、对生长抑制信号不敏感、凋亡的规避、无限的增殖潜力、持久的血管生成、组织侵入和转移(Hanahan和Weinberg，Cell,2000,Vol.100,57-70)。这些变化由产生有益于肿瘤生长的微环境的基因组不稳定性和炎症触发。除了上述特点之外，在大多数癌症中还已观察到细胞能量代谢的重编程和免疫破坏的规避。癌细胞的提高的存活性被异常激活的信号传导途径的存在进一步增强。已知绝大多数癌症在生长因子信号级联中具有引起这些途径组成性激活的突变。这样的组成性激活已在一些生长因子受体中观察到，包括但不限于表皮生长因子受体-EGFR、成纤维细胞生长因子受体-FGFR、肝细胞生长因子受体-HGF等。此外，已在某些受体以及非受体酪氨酸激酶中报道了激活突变，所述酪氨酸激酶包括但不限于MET受体酪氨酸激酶、EGFR-酪氨酸激酶、Bcr-Ab1酪氨酸激酶、Src酪氨酸激酶等。Ser-Thr激酶例如Ras和脂类激酶例如PI3-激酶的激活也引起肿瘤发生。生长因子/细胞因子/激素相关信号传导的长期激活，引起下游紧邻的组分例如Src、Ras、PI3-激酶等的激活。这些激酶进一步激活效应物例如MEK、ERK、AKT，最终引起转录因子的激活，赋予细胞以高增殖潜力、高存活性、代谢途径的颠覆和凋亡的抑制(Hanahan和Weinberg，Cell,2000,Vol.100,57-70；Hanahan和Weinberg，Cell2011,Vol.144,646-674)。MEK激酶(有丝分裂原激活蛋白激酶激酶(MAPKK))是Ras-RAF-MEK-ERK细胞存活途径的重要组分。Ras途径被生长因子、细胞因子和激素与它们的同源受体的结合所激活。然而，在癌细胞中，这一途径被组成性激活，并引起癌细胞存活性增加、细胞增殖、血管发生和转移。显示出Ras或MEK激酶的组成性激活的肿瘤包括但不限于结肠、胰腺、乳腺、脑、卵巢、肺和皮肤的肿瘤(Sebolt-Leopold和Herrera，Nat.Rev.Cancer2004,4937-947；Fukazawa等，Mol.CancerTher.2002,Vol.1,303-309)。Ras的激活(由上游信号传导造成或作为Ras癌基因中的激活性点突变的结果)引起Raf激酶的磷酸化和激活，其进而磷酸化并激活MEK激酶。MEK1/2激酶磷酸化并激活ERK1/2激酶(也称为MAP激酶)，其进一步磷酸化并调节参与细胞存活和凋亡的多种蛋白质例如Mcl-1、Bim和Bad的功能。因此，这种磷酸化介导的级联的激活引起致瘤表型的引发和维持所必需的增强的细胞增殖、细胞存活、降低的细胞死亡(Curr.Opin.Invest.Drugs,2008,9,614)。Ras-Raf-MEK-ERK级联在癌细胞的存活和增殖中发挥枢纽作用。因此，这一途径在任何这些水平处的抑制将引起癌细胞生长、增殖和存活的抑制。事实上，已报道在动物模型以及癌症患者中，Ras或Raf的抑制引起肿瘤生长的抑制。然而，这些抑制剂的成功仅限于某些类型的癌症(例如，抑制Raf激酶的索拉非尼已被批准用于肾细胞癌)。因此，抑制MEK是在癌细胞中控制这一途径的新方法。此外，设计变构抑制剂的可能性也允许提高选择性，其对于降低与激酶抑制剂相关的毒性效应来说关键的。在大量炎性病症中MEK-ERK途径被激活(Kyriakis和Avruch，1996,Vol.271,No.40,pp.24313-24316；Hammaker等，J.Immunol.2004,172,1612-1618)，所述病症包括类风湿性关节炎、炎性肠病和COPD。MEk调节炎性细胞因子TNF、IL-6和IL-1的生物合成。已显示，MEK抑制剂干扰这些细胞因子的生产/分泌。ArrayBioPharma已开发了全新的MEK抑制剂(ARRY438162)并在类风湿性关节炎(RA)患者中启动了临床试验。国际专利申请WO/2003/053960、WO/2005/023251、WO/2005/121142、WO/2005/051906、WO/2010/121646描述了MEK抑制剂。专利技术简述本专利技术提供了通式(I)的抗癌化合物、它们的可药用盐、与适合药物的组合及其药物组合物，以及它们在治疗各种癌症中的用途。其中R1-R5在下文中详细描述。本专利技术的化合物是MEK的强效抑制剂，并显示出肿瘤减退效果和有希望的较小副作用。专利技术详述本专利技术涉及式I的杂芳基化合物、它们的可药用盐、它们与适合药物的组合及其药物组合物。本专利技术还包括制备所述化合物的方法以及它们在治疗方法中的用途。所述化合物由下面的式(I)表示：其中：R1选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的杂环基；R2选自-(C(Rc)(Rd))m-C(＝O)-N(R6)R7、-C(＝O)N(R8)R9和-O-(C(Rc)(Rd))m-C(＝O)-N(R6)R7；R3选自氢、取代或未取代的烷基和取代或未取代的环烷基；R4选自氢、卤素、取代或未取代的烷基和取代或未取代的环烷基；R5是取代或未取代的芳基，其中所述取代基选自Ra和Rb；R6和R7各自独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基和取代或未取代的杂环基；或者R6和R7与它们所附连的氮合在一起形成取代或未取代的杂环基；R8和R9各自独立地选自氢、取代或未取代的环烷基和取代或未取代的杂环基，或者R8和R9与它们所附连的氮合在一起形成取代或未取代的杂环基；前提是R8和R9两者不能同时为氢；并且当R8和R9不是与它们所附连的氮一起形成的杂环的一部分时，R8和R9中的至少一个是取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基；Ra和Rb各自独立地选自氢、卤素和卤代烷基；Rc和Rd独立地选自氢、卤素、羟基和取代或未取代的烷基；或者Rc和Rd与它们所附连的碳合在一起形成取代或未取代的环烷基；m是选自1、2、3和4的整数；当烷基或烯基被取代时，所述烷基或烯基被1至4个独立地选自氧代、卤素、硝基、氰基、全卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-OR10b、-SO2R10a、-C(＝O)OR10a、-OC(＝O)R10a、-C(＝O)N(H)R10、-OR10a、-C(＝O)N(烷基)R10、-N(H)C(＝O)R10a、N(H)R10、-N(烷基)R10、-N(H)C(＝O)N(H)R10、-N(H)C(＝本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式I的化合物、其互变异构体形式、其立体异构体、其可药用盐，它们与适合药物的组合，以及包含它们的药物组合物，

【技术特征摘要】
2012.03.14 IN 288/KOL/20121.通式I的化合物、其互变异构体形式、其立体异构体、其可药用盐，它们与适合药物的组合，以及包含它们的药物组合物，其中：R1选自氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、3-氧杂环丁烷基和-C2H4OH；R2选自-(C(Rc)(Rd))m-C(＝O)-N(R6)R7、-C(＝O)N(R8)R9和-O-(C(Rc)(Rd))m-C(＝O)-N(R6)R7；R3和R4是甲基；R5是被独立地选自氟或碘的取代基取代的苯基；R6和R7各自独立地选自氢、甲基、环丙基和3-氧杂环丁烷；或者R6和R7与它们所附连的氮合在一起形成氮杂环丁烷基或3-羟基氮杂环丁烷基；R8和R9各自独立地选自氢、环丙基、3-氧杂环丁烷基、四氢呋喃-3-基和四氢-2H-吡喃基，或者R8和R9与它们所附连的氮合在一起形成1,1-二氧化噻唑烷基、1,1-二氧化硫代吗啉基、吗啉基、氮杂环丁烷基、1-吡咯烷基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、3-羟基吡咯烷基或4-羟基哌啶；前提是R8和R9两者不能同时为氢；Rc和Rd独立地选自氢、甲基、氟和羟基，或者Rc和Rd与它们所附连的碳合在一起形成取代或未取代的环丙基；m是选自1和2的整数。2.化合物，所述化合物选自：3-(3-(5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基)丙酰胺；N-环丙基-3-(5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰胺；1-(3-(氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮；N-环丙基-2-(3-(5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基)乙酰胺；2-(3-(5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯氧基)-N-甲基乙酰胺；N-环丙基-2-(3-(5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯氧基)乙酰胺；5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-1-(3-(吗啉-4-羰基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮；1-(3-(1,1-二氧化硫代吗啉-4-羰基)苯基)-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮；2-(3-(5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基)-2-甲基丙酰胺；2-(3-(5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基)-N,N-二甲基乙酰胺；2,2-二氟-2-(3-(5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基)乙酰胺；N-(1-氨甲酰基环丙基)-3-(5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰胺；3-(5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺；2-(3-(5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基)-2-羟基乙酰胺；3-(3-(5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基)-N-甲基丙酰胺；2-(3-(5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯氧基)乙酰胺；1-(3-(1,1-二氧化噻唑烷-3-羰基)苯基)-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮；5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-(3-(4-羟基哌啶-1-羰基)苯基)-6,8-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮；N-环丙基-3-(3-(5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基)丙酰胺；2-(3-(5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯氧基)-2-甲基丙酰胺；5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮；5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-(3-(3-羟基吡咯烷-1-羰基)苯基)-6,8-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮；5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-1-(3-(哌嗪-1-羰基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮；1-(3-(氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)-3-环丙基-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮；N-环丙基-2-(3-(3-环丙基-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯氧基)乙酰胺；2-(3-(3-环丙基-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基)乙酰胺；3-环丙基-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-1-(3-(吡咯烷-1-羰基)苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮；2-(3-(3-环丙基-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基)-2-甲基丙酰胺；2-(3-(3-环丙基-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基)-N,N-二甲基乙酰胺；2-(3-(3-环丙基-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基)-2,2-二氟乙酰胺；2-(3-(3-环丙基-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)乙酰胺；2-(3-(3-环丙基-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基)-2-羟基乙酰胺；3-环丙基-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-1-(3-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)苯基)-6,8-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮；3-(3-(3-环丙基-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基)丙酰胺；2-(3-(3-环丙基-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯氧基)乙酰胺；3-(3-(3-环丙基-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基)-N-甲基丙酰胺；N-环丙基-3-(3-环丙基-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰胺；3-环丙基-1-(3-(1,1-二氧化噻唑烷-3-羰基)苯基)-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮；3-环丙基-1-(3-(1,1-二氧化硫代吗啉-4-羰基)苯基)-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4,7(1H,3H,6H)-三酮；N-环丙基-3-(3-(3-环丙基-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基)丙酰胺；N-环丙基-2-(3-(5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-3,6,8-三甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯氧基)乙酰胺；2-(3-(5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-3,6,8-三甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基)乙酰胺；2-(3-(5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-3,6,8-三甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基)苯基)-2-甲基丙酰胺；2-(3-(5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-3,6,8-三甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-...

【专利技术属性】
技术研发人员：巴韦什·戴夫，拉凯什·库马尔·班纳吉，萨米伦·普坎，阿比吉特·达塔·霍耶，拉伊库马尔·昂加尔戈，奇滕德拉·萨姆巴哈吉·贾达夫，文卡塔·P·帕勒，拉金德·库马尔·坎博伊，
申请(专利权)人：鲁宾有限公司，
类型：发明
国别省市：印度,IN