包含作为活性成分的7-氮杂吲哚啉-2-酮衍生物或其可药用盐的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及7‑氮杂吲哚啉‑2‑酮衍生物或其可药用盐，并且7‑氮杂吲哚啉‑2‑酮衍生物或其可药用盐可以有利地用作用于抑制癌症生长和癌症转移的药物材料。

Pharmaceutical compositions containing 7- azazoline -2- ketones as active ingredients or their pharmaceutically acceptable salts

The invention relates to 7 nitrozaindoline 2 acetone derivative or its medicinal salt, and 7 nitrozaindoline 2 acetone derivative or its medicinal salt can be used to inhibit cancer growth and cancer metastasis.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含作为活性成分的7-氮杂吲哚啉-2-酮衍生物或其可药用盐的药物组合物
本专利技术涉及用于预防或治疗癌症疾病的药物组合物，所述药物组合物包含7-氮杂吲哚啉-2-酮衍生物或其可药用盐作为活性成分。
技术介绍
癌症患者死亡的主要原因之一是癌症的转移，这也是当前临床应用中的化学疗法或免疫疗法不能大大有助于提高癌症患者的生存力的原因。大多数实体瘤转移显示癌细胞在癌细胞首次出现的部位增殖，并且随着癌块增大，通过新的血管为肿瘤提供生长和增殖所需的营养和氧。然后，癌细胞从癌块中分离出来，通过血管迁移到身体的其他部位，然后迁入在此再次发生细胞增殖的继发性部位。也就是说，渗透到肿瘤中的新血管赋予转移性癌细胞进入血液循环系统的机会，这对于癌细胞转移是至关重要的帮助(非专利文献1)。在癌症的生长和转移以及血管生成中发挥关键作用的信号传导分子是包括VEGF(VascularEndothelialGrowthFactor，血管内皮生长因子)的生长因子及其受体。为生长因子受体的关键部分的受体酪氨酸激酶(RTK)参与多种细胞活动，例如细胞存活、分化、迁移、增殖等。这样的RTK通过在各种癌细胞中的异常调节和过度活化而在癌症的生长和恶性进展中发挥关键作用。多种RTK(包括VEGF受体2(KDR)酪氨酸激酶)调节癌细胞的存活和增殖，并且还通过促进血管内皮细胞的增殖和迁移以及管状形成来诱导血管生成。在癌症的情况下，分泌除VEGF以外的多种生长因子以刺激癌细胞和血管内皮细胞的RTK，由此导致肿瘤生长和通过血管转移。因此，在仅抑制KDR酪氨酸激酶的情况下，癌细胞显示出对其的抗性，并且被抑制的癌症的生长重新开始。因此，抑制多种生长因子的受体RTK是用于开发抗癌药物的有效策略。代表性的实例是舒尼替尼(商标：Sutent[苹果酸舒尼替尼])，其为一种多靶点RTK抑制剂。为了使癌细胞通过血管迁移到身体的其他部位，癌细胞必须经历侵入过程。为此，癌细胞分泌过表达的蛋白酶以使细胞外基质降解。这样的降解酶包括基质金属蛋白酶(MMP)、组织蛋白酶和多种蛋白酶。存在许多类型的MMP，并且MMP是通过从癌症周围组织中的细胞例如成纤维细胞和巨噬细胞以及癌细胞中分泌来介导癌症侵袭和转移的最重要酶组之一。通过VEGF与VEGFR2结合的细胞间信号传导抑制MMP的表达(非专利文献2)。此外，MMP参与调节VEGF或VEGFR2的表达(非专利文献3和4)。癌症生长、血管生成和转移的综合调节最终将成为用于治疗癌症和降低由于癌症转移引起的死亡率的有效方式。此外，选择参与癌症生长、血管生成和癌细胞侵袭/转移的整个过程的靶向分子例如RTK将是有效的。此外，抑制癌症生长的常规抗癌药物由于长期施用引起毒性问题的事件需要开发为针对转移具有抑制作用且具有低毒性的有效抗癌剂的药物。[非专利文献]1.FolkmanandTyler，CancerInvasionandmetastasis，BiologicmechanismsandTherapy(S.B.Dayed.)Ravenpress，NewYork，pp94-103，1977；PolveriniPJ，Grit.Rev.Oral.Biol.Med..1995，6，230-247.2.Ugarte-BerzalE.etal.，Blood2010，115(4)：846-849.3.MazorR.etal.，TheJournalofBiologicalChemistry2013，288，598-607.4.EisenachP.A.etal..JournalofCellScience2013，123：4182-4193.
技术实现思路
技术问题本专利技术人证实，具有某些结构的7-氮杂吲哚啉-2-酮衍生物或其可药用盐显示出针对癌症生长的优异的抑制作用，由此完成了本专利技术。因此，本专利技术的目的是提供一种用于预防或治疗癌症疾病的药物组合物，所述药物组合物包含7-氮杂吲哚啉-2-酮衍生物或其可药用盐作为活性成分。技术方案为了实现该目的，本专利技术提供了由以下式1表示的化合物或其可药用盐：[式1]其中，R1、R4和R5各自独立地表示选自氢、卤素和C1-C4烷基中的任一者；R2和R3各自独立地表示C1-C4烷基；R6表示选自氢、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C6-C12芳基和包含1至3个杂原子的C3-C12杂芳基中的任一者；其中所述C1-C12烷基或所述C2-C12烯基未经取代或经C6-C12芳基取代；所述C6-C12芳基未经取代或经选自卤素、-NO2、C1-C4烷基、-OR11和-NR20R21的一个或更多个取代基取代；所述C3-C12杂芳基未经取代或经选自C1-C4烷基、-C(O)R14、-C(O)OR15和-C(O)NR22R23的一个或更多个取代基取代；R11、R14和R15各自独立地表示选自氢和C1-C4烷基中的任一者；R20至R23各自独立地表示选自氢和C1-C6烷基中的任一者，或者R22和R23一起可形成包含1至3个杂原子的C3-C8杂芳基；其中R11、R14、R15和R20至R23的C1-C4烷基和C3-C8杂芳基各自独立地未经取代或经选自C1-C4烷基和-NR24R25的一个或更多个取代基取代；R24和R25各自独立地表示选自氢和C1-C4烷基中的任一者，或者R24和R25一起可形成包含1至3个杂原子的C3-C8杂芳基。此外，本专利技术提供了用于制备以下式1的化合物的方法，所述方法包括使以下式2的化合物与以下式3的化合物反应：[式2][式3][式1]此外，本专利技术提供了用于预防或治疗癌症疾病的药物组合物，所述药物组合物包含上述化合物或其可药用盐作为活性成分。此外，本专利技术提供了用于预防或抑制癌症侵袭或癌症转移的药物组合物，所述药物组合物包含上述化合物或其可药用盐作为活性成分。本专利技术的效果根据本专利技术的7-氮杂吲哚啉-2-酮衍生物或其可药用盐可以有利地用作用于抑制癌症生长和癌症转移的药物。具体实施方式下文中，更详细地描述本专利技术。本专利技术提供了由以下式1表示的化合物(在下文中称为式1的化合物)或其可药用盐：[式1]其中，R1、R4和R5各自独立地表示选自氢、卤素和C1-C4烷基中的任一者；R2和R3各自独立地表示C1-C4烷基；R6表示选自氢、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C6-C12芳基和包含1至3个杂原子的C3-C12杂芳基中的任一者；其中所述C1-C12烷基或所述C2-C12烯基未经取代或经C6-C12芳基取代；所述C6-C12芳基未经取代或经选自卤素、-NO2、C1-C4烷基、-OR11和-NR20R21的一个或更多个取代基取代；所述C3-C12杂芳基未经取代或经选自C1-C4烷基、-C(O)R14、-C(O)OR15和-C(O)NR22R23的一个或更多个取代基取代；R11、R14和R15各自独立地表示选自氢和C1-C4烷基中的任一者；R20至R23各自独立地表示选自氢和C1-C6烷基中的任一者，或者R22和R23一起可形成包含1至3个杂原子的C3-C8杂芳基；其中R11、R14、R15和R20至R23的C1-C4烷基和C3-C8杂芳基各自独立地未经取代或经选自C1-C4烷基和-NR24R25的一个或更多个取代基取代；R24和R25各自独立地表本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种由以下式1表示的化合物或其可药用盐：[式1]

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.11.12 KR 10-2015-01586951.一种由以下式1表示的化合物或其可药用盐：[式1]其中，R1、R4和R5各自独立地表示选自氢、卤素和C1-C4烷基中的任一者；R2和R3各自独立地表示C1-C4烷基；R6表示选自氢、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C6-C12芳基和包含1至3个杂原子的C3-C12杂芳基中的任一者；其中所述C1-C12烷基或所述C2-C12烯基未经取代或经C6-C12芳基取代；所述C6-C12芳基未经取代或经选自卤素、-NO2、C1-C4烷基、-OR11和-NR20R21的一个或更多个取代基取代；所述C3-C12杂芳基未经取代或经选自C1-C4烷基、-C(O)R14、-C(O)OR15和-C(O)NR22R23的一个或更多个取代基取代；R11、R14和R15各自独立地表示选自氢和C1-C4烷基中的任一者；R20至R23各自独立地表示选自氢和C1-C6烷基中的任一者，或者R22和R23一起可形成包含1至3个杂原子的C3-C8杂芳基；其中R11、R14、R15和R20至R23的所述C1-C4烷基和所述C3-C8杂芳基各自独立地未经取代或经选自C1-C4烷基和-NR24R25的一个或更多个取代基取代；R24和R25各自独立地表示选自氢和C1-C4烷基中的任一者，或者R24和R25一起可形成包含1至3个杂原子的C3-C8杂芳基。2.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中R1、R4和R5为氢；并且R2和R3为甲基。3.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中R6表示：氢；或者未经取代的或经C6-C12芳基取代的C1-C12烷基或C2-C12烯基，其中所述C6-C12芳基未经取代或经选自OH和甲氧基的一个或更多个取代基取代；或者C6-C12芳基，所述C6-C12芳基未经取代或经选自以下的一个或更多个取代基取代：卤素、-NO2、OH、甲氧基、甲基、乙基、丙基、甲胺、乙胺、二甲胺和二乙胺；或者包含1至3个杂原子的C3-C12杂芳基，所述C3-C12杂芳基未经取代或经选自甲基、乙基、-C(O)OR15和-C(O)NR22R23的一个或更多个取代基取代；R15表示氢、甲基或乙基；R22和R23各自独立地表示氢；或者未经取代的或经选自甲胺、乙胺、二甲胺、二乙胺和哌啶的一个或更多个取代基取代的甲基或乙基；或者R22和R23一起可形成未经取代的或经甲基取代的环己烷、哌嗪、哌啶、吡咯烷或吗啉。4.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中R6表示：未经取代的或经一个或更多个苯基取代的C1-C8烷基；或者未经取代的或经苯基取代的C2-C8烯基，其中所述苯基未经取代或经选自OH和甲氧基的一个或更多个取代基取代；或者C6-C10芳基，所述C6-C10芳基未经取代或经选自以下的一个或更多个取代基取代：卤素、-NO2、OH、甲氧基、甲基、乙基、二甲胺和二乙胺；或者包含1至3个杂原子的C3-C10杂芳基，所述C3-C10杂芳基未经取代或经选自甲基、乙基、-C(O)OR15和-C(O)NR22R23的一个或更多个取代基取代；R15表示氢、甲基或乙基；R22和R23各自独立地表示氢；或者未经取代的或经选自甲胺、乙胺、二甲胺、二乙胺和哌啶的一个或更多个取代基取代的甲基或乙基；或者R22和R23一起可形成未经取代的或经甲基取代的环己烷、哌嗪、哌啶、吡咯烷或吗啉。5.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中所述由式1表示...

【专利技术属性】
技术研发人员：程炳善，金贞爱，南泰圭，
申请(专利权)人：株式会社LG化学，
类型：发明
国别省市：韩国,KR