作为STING激动剂的大环化合物制造技术

公开了具有通式(I)的大环化合物，及其互变异构形式、立体异构体、药学上可接受的盐，以及它们与合适药物的组合、相应的合成方法和本文公开的化合物的药物组合物和用途。文公开的化合物的药物组合物和用途。文公开的化合物的药物组合物和用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为STING激动剂的大环化合物


[0001]本专利技术涉及具有通式(I)的大环化合物，及其互变异构形式、立体异构体、药学上可接受的盐，以及它们与合适药物的组合、相应的合成方法和包含本专利技术的化合物的药物组合物和用途。
[0002]相关申请的交叉引用
[0003]本申请要求于2019年3月28日提交的印度临时专利申请201921012258和于2019年11月13日提交的印度临时专利申请201921046194的益处，这两篇专利申请的公开内容通过引用整体并入本文用于所有目的。

技术介绍

[0004]干扰素基因刺激因子(STING，也称为跨膜蛋白173/TMEM173/MPYS/MITA/ERIS)是一种在人体内由TMEM173基因编码的信号传导分子。STING是具有379个氨基酸的蛋白质，由若干个跨膜区组成。STING蛋白在若干种内皮和上皮细胞类型，以及造血谱系诸如T细胞、树突细胞(DC)(包括浆细胞样树突细胞(pDC))和巨噬细胞中表达。STING与细胞中的内质网(ER)相关，并且在控制许多宿主防御基因(包括I型干扰素(IFN)和促炎细胞因子)的转录中具有主要作用。
[0005]对细胞溶质中异常DNA物种或环状二核苷酸(CDN)的识别导致STING的激活。细胞溶质DNA物种可在与环状GMP
‑
AMP合酶(cGAS)结合之后激活STING信号传导。细胞溶质DNA与cGAS的结合催化了一种称为cGAMP(环状GMP
‑
AMP)的CDN的产生，该CDN含有一个2',5'
‑
磷酸二酯键和一个典型的3',5'键(c[G(2',5')pA(3',5')p])。cGAMP与其他细菌CDN的结合诱导STING蛋白构象的变化，并促进TANK
‑
结合激酶1(TBK1)的结合。STING
‑
TBK1复合物进一步转移到细胞的核周区域，以将TBK1转运到内溶酶体区室，TBK1在内溶酶体区室使转录因子如干扰素调节因子3(IRF3)磷酸化。类似地，STAT6和核因子
‑
κB(NF
‑
κB)在STING激活的下游也被激活。然后这些转录因子易位至细胞核中以启动先天免疫基因转录以及I型IFN和其他细胞因子的产生。然后STING迅速降解，这一事件可避免与持续的细胞因子产生相关的问题。(Nature Reviews Immunol,2015,15,760
‑
770；Cell Reports,2015,11,1018
‑
1030)
[0006]对小鼠的研究表明，I型IFN信号传导在肿瘤启动T细胞引发和肿瘤控制中起重要作用(J.Exp.Med.2011,208,1989
‑
2003)。DC中缺乏IFN
‑
α/β受体的小鼠不能排斥免疫原性肿瘤，而且来自这些小鼠的CD8α+DC在向CD8+T细胞交叉呈递抗原方面存在缺陷。另外，黑色素瘤患者的转录谱分析表明，含有浸润激活T细胞的肿瘤其特征在于具有I型IFN转录特征(Cancer Res.2009,69,3077
‑
3085)。许多研究已经证明，激活肿瘤驻留宿主APC中的STING途径是诱导体内针对肿瘤衍生抗原的自发CD8+T细胞应答所必需的(Immunity,2014,41,830
‑
842)。大量证据表明，肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)与多种恶性肿瘤的有利预测相关(J.Transl.Med.2012,10,205)并且预测响应于若干免疫疗法策略的积极临床结果(Cancer J.2012,18,153
‑
159)。STING激活部分地促进了化疗剂以及放射疗法的抗肿瘤活性(Immunity,2014,41,843
‑
852)。此外，研究已发现STING激活和信号传导对于通过促进抗肿
瘤免疫应答来防止癌症的发展至关重要。因此，STING的激活代表了一种用于癌症治疗的潜在免疫疗法。
[0007]研究表明，将经修饰的CDN直接瘤内注射(I.Tu.)到已形成的B16F10黑色素瘤、CT26结肠癌和4T1乳腺癌中，可使肿瘤快速且显著地消退，并产生持久的全身性抗肿瘤免疫。因此，通过特异性激动剂激活TME中的STING途径可能是促进广泛的肿瘤启动T细胞引发从而治疗癌症的有效治疗策略。(J.Immunol.2013,190,5216
–
5225；Cell Rep.2015,19,11(7),1018
‑
30)。除了CDN之外，其他种类的化合物也可激活STING。
[0008]与STING的抗癌机制相同，STING对其下游的激活也导致若干种抗病毒基因的诱导，这些抗病毒基因包括IFN
‑
β和若干种干扰素刺激基因(ISG)。小鼠胚胎成纤维细胞中STING的消融使它们容易受到负链病毒感染，该负链病毒包括水疱性口炎病毒。第一代小鼠STING激动剂DMXAA对多种体内病毒模型如HBV(乙型肝炎病毒)DNA流体动力学小鼠模型、屈曲病毒、H1N1 PR8流感株显示有效，表明了STING激动剂作为抗病毒剂对多种病毒感染的效用。(Nature,2008,455,674
‑
678；PLoSPathog.2015,11,12；Antimicrob.Agents Chemother.2015,59,2 1273
‑
1281；J Leukocyte Bio.2011,89,3 351
‑
357)。
[0009]国际公开WO2017/011920、WO2017/175147、WO2017/175156、WO2018,234805、WO2018,234807、WO2018,234808、WO2019/023635、WO2019/027857、WO2019/027858和Nature(2018),564(7736),439
‑
443公开了STING调节剂。
[0010]本文描述了具有STING调节剂活性的本专利技术化合物。

技术实现思路

[0011]本专利技术涉及通式(I)化合物，及其互变异构形式、立体异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物，或其前药。
[0012][0013]其中，
[0014]G1独立地选自环A或
[0015]G2为
‑
CH＝CH
‑
；
[0016]环A独立地选自任选取代的杂环基和任选取代的杂芳基；
[0017]环B为芳族碳环；
[0018]环C为任选取代的五元杂芳基；
[0019]R1为
‑
CON(R3)2；
[0020]R2独立地选自氢、任选取代的C1‑
C6烷基和任选取代的C3‑
C5单环环烷基；
[0021]R3独立地选自氢和任选取代的C1‑
C6烷基；
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.通式(I)化合物、其互变异构形式、其立体异构体、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物或其前药，其中，G1独立地选自环A或G2为
‑
CH＝CH
‑
；环A独立地选自任选取代的杂环基和任选取代的杂芳基；环B为芳族碳环；环C为任选取代的五元杂芳基；R1为
‑
CON(R3)2；R2独立地选自氢、任选取代的C1‑
C6烷基和任选取代的C3‑
C5单环环烷基；R3独立地选自氢和任选取代的C1‑
C6烷基；m选自0或1；n选自0、1或2；o为1；p选自0、1或2；当“烷基”被取代时，所述烷基被1
‑
4个独立地选自卤素、烷基、全卤代烷基、环烷基、杂环基、
‑
N(R4)2和
‑
OR4的取代基取代；当“碳环”或“环烷基”被取代时，所述碳环或环烷基被1
‑
4个独立地选自卤素、烷基、全卤代烷基、
‑
N(R4)2和
‑
OR4的取代基取代；当“杂环”或“杂环基”被取代时，所述杂环或杂环基被1
‑
4个独立地选自氧代(＝O)、卤素、氰基、烷基、全卤代烷基、
‑
OR4、
‑
C(＝O)OH、
‑
OP(O)(OR4)2、
‑
P(O)(OR4)2、
‑
P(O)(OR4)R
4a
、
‑
SO2R
4a
、
‑
SO2NH2、
‑
C(＝O)N(H)R4、
‑
C(＝O)N(烷基)R4、
‑
N(H)C(＝O)R
4a
、
‑
N(H)R4和
‑
N(烷基)R4的取代基取代；当“杂芳基”被取代时，所述杂芳基被1
‑
4个选自卤素、氰基、烷基、全卤代烷基、
‑
O
‑
烷基、
‑
O
‑
全卤代烷基、
‑
N(烷基)烷基、
‑
N(H)R4、
‑
SO2‑
烷基、
‑
N(烷基)C(＝O)烷基、
‑
N(H)C(＝O)烷基、
‑
C(＝O)N(烷基)烷基、
‑
C(＝O)N(H)烷基、
‑
C(＝O)NH2、
‑
SO2N(烷基)烷基、
‑
SO2N(H)烷
基、
‑
SO2NH2、
‑
C(＝O)OH、
‑
OP(O)(OR4)2、
‑
P(O)(OR4)2和
‑
P(O)(OR4)R
4a
的取代基取代；每个R4独立地选自氢、烷基和环烷基；并且每个R
4a
独立地选自烷基和环烷基。2.式(Ia)化合物、其互变异构形式、其立体异构体、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物或其前药，其中，R2独立地选自氢、任选取代的C1‑
C6烷基和任选取代的C3‑
C5单环环烷基；环A独立地选自任选取代的杂环基和任选取代的杂芳基；m选自0或1；n选自0、1或2；当“烷基”被取代时，所述烷基被1
‑
4个独立地选自卤素、烷基、全卤代烷基、环烷基、杂环基、
‑
N(R4)2和
‑
OR4的取代基取代；当“碳环”或“环烷基”被取代时，所述碳环或环烷基被1
‑
4个独立地选自卤素、烷基、全卤代烷基、
‑
N(R4)2和
‑
OR4的取代基取代；当“杂环”或“杂环基”被取代时，所述杂环或杂环基被1
‑
4个独立地选自氧代(＝O)、卤素、氰基、烷基、全卤代烷基、
‑
OR4、
‑
C(＝O)OH、
‑
OP(O)(OR4)2、
‑
P(O)(OR4)2、
‑
P(O)(OR4)R
4a
、
‑
SO2R
4a
、
‑
SO2NH2、
‑
C(＝O)N(H)R4、
‑
C(＝O)N(烷基)R4、
‑
N(H)C(＝O)R
4a
、
‑
N(H)R4和
‑
N(烷基)R4的取代基取代；当“杂芳基”被取代时，所述杂芳基被1
‑
4个选自卤素、氰基、烷基、全卤代烷基、
‑
O
‑
烷基、
‑
O
‑
全卤代烷基、
‑
N(烷基)烷基、
‑
N(H)R4、
‑
SO2‑
烷基、
‑
N(烷基)C(＝O)烷基、
‑
N(H)C(＝O)烷基、
‑
C(＝O)N(烷基)烷基、
‑
C(＝O)N(H)烷基、
‑
C(＝O)NH2、
‑
SO2N(烷基)烷基、
‑
SO2N(H)烷基、
‑
SO2NH2、
‑
C(＝O)OH、
‑
OP(O)(OR4)2、
‑
P(O)(OR4)2和
‑
P(O)(OR4)R
4a
的取代基取代；每个R4独立地选自氢、烷基和环烷基；并且每个R
4a
独立地选自烷基和环烷基。3.式(Ib)化合物、其互变异构形式、其立体异构体、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物或其前药，
其中，R2独立地选自氢、任选取代的C1‑
C6烷基和任选取代的C3‑
C5单环环烷基；环A独立地选自任选取代的杂环基和任选取代的杂芳基；m选自0或1；当“烷基”被取代时，所述烷基被1
‑
4个独立地选自卤素、烷基、全卤代烷基、环烷基、杂环基、
‑
N(R4)2和
‑
OR4的取代基取代；当“碳环”或“环烷基”被取代时，所述碳环或环烷基被1
‑
4个独立地选自卤素、烷基、全卤代烷基、
‑
N(R4)2和
‑
OR4的取代基取代；当“杂环”或“杂环基”被取代时，所述杂环或杂环基被1
‑
4个独立地选自氧代(＝O)、卤素、氰基、烷基、全卤代烷基、
‑
OR4、
‑
C(＝O)OH、
‑
OP(O)(OR4)2、
‑
P(O)(OR4)2、
‑
P(O)(OR4)R
4a
、
‑
SO2R
4a
、
‑
SO2NH2、
‑
C(＝O)N(H)R4、
‑
C(＝O)N(烷基)R4、
‑
N(H)C(＝O)R
4a
、
‑
N(H)R4和
‑
N(烷基)R4的取代基取代；当“杂芳基”被取代时，所述杂芳基被1
‑
4个选自卤素、氰基、烷基、全卤代烷基、
‑
O
‑
烷基、
‑
O
‑
全卤代烷基、
‑
N(烷基)烷基、
‑
N(H)R4、
‑
SO2‑
烷基、
‑
N(烷基)C(＝O)烷基、
‑
N(H)C(＝O)烷基、
‑
C(＝O)N(烷基)烷基、
‑
C(＝O)N(H)烷基、
‑
C(＝O)NH2、
‑
SO2N(烷基)烷基、
‑
SO2N(H)烷基、
‑
SO2NH2、
‑
C(＝O)OH、
‑
OP(O)(OR4)2、
‑
P(O)(OR4)2和
‑
P(O)(OR4)R
4a
的取代基取代；每个R4独立地选自氢、烷基和环烷基；并且每个R
4a
独立地选自烷基和环烷基。4.根据权利要求1、2和3所述的式(I)、式(Ia)、式(Ib)化合物，其互变异构形式、其立体异构体、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物或其前药，其中，环A为任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基。5.根据权利要求1和2所述的式(I)、式(Ia)化合物，其互变异构形式、其立体异构体、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物或其前药，其中，环A为
6.根据权利要求1、2和3所述的式(I)、式(Ia)、式(Ib)化合物，其互变异构形式、其立体异构体、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物或其前药，其中，R2为乙基。7.根据权利要求1和2所述的式(I)、式(Ia)化合物，其互变异构形式、其立体异构体、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物或其前药，其中，n为0。8.根据权利要求1和2所述的式(I)、式(Ia)、式(Ib)化合物，其互变异构形式、其立体异构体、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物或其前药，其中，R2为C1‑
C6烷基；n为0、1或2；并且环A为任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基。9.根据权利要求1至8所述的式(I)、式(Ia)、式(Ib)化合物，其互变异构形式、其立体异构体、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物或其前药，其中，所述化合物选自：(E)
‑8‑
(8
‑
氧杂
‑3‑
氮杂双环[3.2.1]辛烷
‑3‑
基)
‑
1,15
‑
双(1
‑
乙基
‑3‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺基)
‑
8,9,16,19
‑
四氢
‑
7H
‑
6,10
‑
二氧杂
‑
2,14,15a,19a
‑
四氮杂环十五并[3,2,1
‑
cd:8,9,10
‑
c'd']二茚
‑
4,12
‑
二甲酰胺(化合物1)；(E)
‑8‑
(3
‑
氧杂
‑8‑
氮杂双环[3.2.1]辛烷
‑8‑
基)
‑
1,15
‑
双(1
‑
乙基
‑3‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺基)
‑
8,9,16,19
‑
四氢
‑
7H
‑
6,10
‑
二氧杂
‑
2,14,15a,19a
‑
四氮杂环十五并[3,2,1
‑
cd:8,9,10
‑
c'd']二茚
‑
4,12
‑
二甲酰胺(化合物2)；(E)
‑
1,15
‑
双(1
‑
乙基
‑3‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺基)
‑8‑
吗啉代
‑
8,9,16,19
‑
四氢
‑
7H
‑
6,10
‑
二氧杂
‑
2,14,15a,19a
‑
四氮杂环十五并[3,2,1
‑
cd:8,9,10
‑
c'd']二茚
‑
4,12
‑
二甲酰胺(化合物3)；(E)
‑8‑
(4,4
‑
二氟哌啶
‑1‑
基)
‑
1,15
‑
双(1
‑
乙基
‑3‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺基)
‑
8,9,16,19
‑
四氢
‑
7H
‑
6,10
‑
二氧杂
‑
2,14,15a,19a
‑
四氮杂环十五并[3,2,1
‑
cd:8,9,10
‑
c'd']二茚
‑
4,12
‑
二甲酰胺(化合物4)；(E)
‑8‑
((2S,6R)
‑
2,6
‑
二甲基吗啉代)
‑
1,15
‑
双(1
‑
乙基
‑3‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺基)
‑
8,9,16,19
‑
四氢
‑
7H
‑
6,10
‑
二氧杂
‑
2,14,15a,19a
‑
四氮杂环十五并[3,2,1
‑
cd:8,9,10
‑
c'd']二茚
‑
4,12
‑
二甲酰胺(化合物5)；(S,E)
‑
1,15
‑
双(1
‑
乙基
‑3‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺基)
‑8‑
(3
‑
甲氧基吡咯烷
‑1‑
基)
‑
8,9,16,19
‑
四氢
‑
7H
‑
6,10
‑
二氧杂
‑
2,14,15a,19a
‑
四氮杂环十五并[3,2,1
‑
cd:8,9,10
‑
c'd']二茚
‑
4,12
‑
二甲酰胺(化合物6)；(E)
‑
1,15
‑
双(1
‑
乙基
‑3‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺基)
‑8‑
(哌啶
‑1‑
基)
‑
8,9,16,19
‑
四氢
‑
7H
‑
6,10
‑
二氧杂
‑
2,14,15a,19a
‑
四氮杂环十五并[3,2,1
‑
cd:8,9,10
‑
c'd']二茚
‑
4,12
‑
二甲酰胺(化合物7)；(E)
‑8‑
(氮杂环丁烷
‑1‑
基)
‑
1,15
‑
双(1
‑
乙基
‑3‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺基)
‑
8,9,16,19
‑
四氢
‑
7H
‑
6,10
‑
二氧杂
‑
2,14,15a,19a
‑
四氮杂环十五并[3,2,1
‑
cd:8,9,10
‑
c'd']二茚
‑
4,12
‑
二甲酰胺(化合物8)；(E)
‑
1,15
‑
双(1
‑
乙基
‑3‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺基)
‑8‑
(1
‑
甲基哌啶
‑4‑
基)
‑
8,9,16,19
‑
四氢
‑
7H
‑
6,10
‑
二氧杂
‑
2,14,15a,19a
‑
四氮杂环十五并[3,2,1
‑
cd:8,9,10
‑
c'd']二茚
‑
4,12
‑
二甲酰胺(化合物9)；(E)
‑
1,15
‑
双(1
‑
乙基
‑3‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺基)
‑8‑
(哌嗪
‑1‑
基)
‑
8,9,16,19
‑
四氢
‑
7H
‑
6,10
‑
二氧杂
‑
2,14,15a,19a
‑
四氮杂环十五并[3,2,1
‑
cd:8,9,10
‑
c'd']二茚
‑
4,12
‑
二甲酰胺(化合物10)；(S,E)
‑
1,15
‑
双(1
‑
乙基
‑3‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺基)
‑8‑
(3
‑
羟基吡咯烷
‑1‑
基)
‑
8,9,16,19
‑
四氢
‑
7H
‑
6,10
‑
二氧杂
‑
2,14,15a,19a
‑
四氮杂环十五并[3,2,1
‑
cd:8,9,10
‑
c'd']二茚
‑
4,12
‑
二甲酰胺(化合物11)；(R,E)
‑
1,15
‑
双(1
‑
乙基
‑3‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺基)
‑8‑
(3
‑
羟基吡咯烷
‑1‑
基)
‑
8,9,16,19
‑
四氢
‑
7H
‑
6,10
‑
二氧杂
‑
2,14,15a,19a
‑
四氮杂环十五并[3,2,1
‑
cd:8,9,10
‑
c'd']二茚
‑
4,12
‑
二甲酰胺(化合物12)；(E)
‑
1,15
‑
双(1
‑
乙基
‑3‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺基)
‑8‑
(2
‑
吗啉代乙基)
‑
8,9,16,19
‑
四氢
‑
7H
‑
6,10
‑
二氧杂
‑
2,14,15a,19a
‑
四氮杂环十五并[3,2,1
‑
cd:8,9,10
‑
c'd']二茚
‑
4,12
‑
二甲酰胺(化合物13)；(E)
‑
1,15
‑
双(1
‑
乙基
‑3‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺基)
‑8‑
((1
‑
甲基氮杂环丁烷
‑3‑
基)甲基)
‑
8,9,16,19
‑
四氢
‑
7H
‑
6,10
‑
二氧杂
‑
2,14,15a,19a
‑
四氮杂环十五并[3,2,1
‑
cd:8,9,10
‑
c'd']二茚
‑
4,12
‑
二甲酰胺(化合物14)；(E)
‑
1,15
‑
双(1
‑
乙基
‑3‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺基)
‑8‑
((1
‑
甲基哌啶
‑4‑
基)甲基)
‑
8,9,16,19
‑
四氢
‑
7H
‑
6,10
‑
二氧杂
‑
2,14,15a,19a
‑
四氮杂环十五并[3,2,1
‑
cd:8,9,10
‑
c'd']二茚
‑
4,12
‑
二甲酰胺(化合物15)；(E)
‑
1,15
‑
双(1
‑
乙基
‑3‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺基)
‑8‑
(吗啉代甲基)
‑
8,9,16,19
‑
四氢
‑
7H
‑
6,10
‑
二氧杂
‑
2,14,15a,19a
‑
四氮杂环十五并[3,2,1
‑
cd:8,9,10
‑
c'd']二茚
‑
4,12
‑
二甲酰胺(化合物16)；(E)
‑
15
‑
(1
‑
乙基
‑3‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺基)
‑1‑
(1
‑
(2
‑
氟乙基)
‑3‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺基)
‑8‑
吗啉代
‑
8,9,16,19
‑
四氢
‑
7H
‑
6,10
‑
二氧杂
‑
2,14,15a,19a
‑
四氮杂环戊烷并[3,2,1
‑
cd:8,9,10
‑
c'd']二茚
‑
4,12
‑
二甲酰胺(化合物17)；(E)
‑
1,15
‑
双(1
‑
乙基
‑3‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺基)
‑8‑
((4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
8,9,16,19
‑
四氢
‑
7H
‑
6,10
‑
二氧杂
‑
2,14,15a,19a
‑
四氮杂环十五并[3,2,1
‑
cd:8,9,10
‑
c'd']二茚
‑
4,12
‑
二甲酰胺(化合物18)；(E)
‑
1,15
‑
双(1
‑
乙基
‑3‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺基)
‑8‑
(1H
‑
咪唑
‑1‑
基)
‑
8,9,16,19
‑
四氢
‑
7H
‑
6,10
‑
二氧杂
‑
2,14,15a,19a
‑
四氮杂环十五并[3,2,1
‑
cd:8,9,10
‑
c'd']二茚
‑
4,12
‑
二甲酰胺(化合物19)；(33R,35R,E)
‑
12,62
‑
双(1
‑
乙基
‑3‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺基)
‑
11H,61H
‑
2,5
‑
二氧杂
‑
1,6(7,1)
‑
二苯并[d]咪唑
‑
3(3,5)
‑
吡咯烷并环癸烷
‑8‑
烯
‑
15,65
‑
二甲酰胺(化合物20)；(33R,35R,E)
‑
12,62
‑
双(1
‑
乙基
‑3‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺基)
‑
31
‑
甲基
‑
11H,61H
‑
2,5
‑
二氧杂
‑
1,6(7,1)
‑
二苯并[d]咪唑
‑
3(3,5)
‑
吡咯烷并环十氢烷
‑8‑
烯
‑
15,65
‑
二甲酰胺(化合物21)；(E)
‑
1,15
‑
双(1
‑
乙基
‑3‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺基)
‑8‑
(4
‑
羟基哌啶
‑1‑
基)
‑
8,9,16,19
‑
四氢
‑
7H
‑
6,10
‑
二氧杂
‑
2,14,15a,19a
‑
四氮杂环十五并[3,2,1
‑
cd:8,9,10
‑
c'd']二茚
‑
4,12
‑
二甲酰胺(化合物22)；(E)
‑8‑
(4
‑
氨基哌啶
‑1‑
基)
‑
1,15
‑
双(1
‑
乙基
‑3‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺基)
‑
8,9,16,19
‑
四氢
‑
7H
‑
6,10
‑
二氧杂
‑
2,14,15a,19a
‑
四氮杂环十五并[3,2,1
‑
cd:8,9,10
‑
c'd']二茚
‑
4,12
‑
二甲酰胺(化合物23)；(S,E)
‑1‑
(4,12
‑
二氨基甲酰基
‑
1,15
‑
双(1
‑
乙基
‑3‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺基)
‑
8,9,16,19
‑
四氢
‑
7H
‑
6,10
‑
二氧杂
‑
2,14,15a,19a
‑
四氮杂环十五并[3,2,1
‑
cd:8,9,10
‑
c'd']二茚
‑8‑
基)吡咯烷
‑3‑
基磷酸二氢盐(化合物24)；(E)
‑1‑
(4,12
‑
二氨基甲酰基
‑
1,15
‑
双(1
‑
乙基
‑3‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺基)
‑
8,9,16,19
‑
四氢
‑
7H
‑
6,10
‑
二氧杂
‑
2,14,15a,19a
‑
四氮杂环十五并[3,2,1
‑
cd:8,9,10
‑
c'd']二茚
‑8‑
基)哌啶
‑4‑
基磷酸二氢盐(化合物25)；(E)
‑8‑
(3
‑
氰基吡咯烷
‑1‑
基)
‑
1,15
‑
双(1
‑
乙基
‑3‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺基)
‑
8,9,16,19
‑
四氢
‑
7H
‑
6,10
‑
二氧杂
‑
2,14,15a,19a
‑
四氮杂环十五并[3,2,1
‑
cd:8,9,10
‑
c'd']二茚
‑
4,12
‑
二甲酰胺(化合物26)；(E)
‑8‑
(3
‑
氨基吡咯烷
‑1‑
基)
‑
1,15
‑
双(1
‑
乙基
‑3‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺基)
‑
8,9,16,19
‑
四氢
‑
7H
‑
6,10
‑
二氧杂
‑
2,14,15a,19a
‑
四氮杂环十五并[3,2,1
‑
cd:8,9,10
‑
c'd']二茚
‑
4,12
‑
二甲酰胺(化合物27)；(R,E)
‑1‑
(4,12
‑
二氨基甲酰基
‑
1,15
‑
双(1
‑
乙基
‑3‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺基)
‑
8,9,16,19
‑
四氢
‑
7H
‑
6,10
‑
二氧杂
‑
2,14,15a,19a
‑
四氮杂环十五并[3,2,1
‑
cd:8,9,10
‑
c'd']二茚
‑8‑
基)吡咯烷
‑3‑
基磷酸二氢盐(化合物28)；(E)
‑8‑
(4
‑
氰基哌啶
‑1‑
基)
‑
1,15
‑
双(1
‑
乙基
‑3‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺基)
‑
8,9,16,19
‑
四氢
‑
7H
‑
6,10
‑
二氧杂
‑
2,14,15a,19a
‑
四氮杂环十五并[3,2,1
‑
cd:8,9,10
‑
c'd']二茚
‑
4,12
‑
二甲酰胺(化合物29)；(E)
‑8‑
(氮杂环丁烷
‑3‑
基)
‑
1,15
‑
双(1
‑
乙基
‑3‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺基)
‑
8,9,16,19
‑
四氢
‑
7H
‑
6,10
‑
二氧杂
‑
2,14,15a,19a
‑
四氮杂环十五并[3,2,1
‑
cd:8,9,10
‑
c'd']二茚
‑
4,12
‑
二甲酰胺(化合物30)；(E)
‑
1,15
‑
双(1
‑
乙基
‑3‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺基)
‑8‑
(哌啶
‑4‑
基)
‑
8,9,16,19
‑
四氢
‑
7H
‑
6,10
‑
二氧杂
‑
2,14,15a,19a
‑
四氮杂环十五并[3,2,1
‑
cd:8,9,10
‑
c'd']二茚
‑
4,12
‑
二甲酰胺(化合物31)；(E)
‑1‑
(4,12
‑
二氨基甲酰基
‑
1,15
‑
双(1
‑
乙基
‑3‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺基)
‑
8,9,
16,19
‑
四氢
‑
7H
‑
6,10
‑
二氧杂
‑
2,14,15a,19a
‑
四氮杂环十五并[3,2,1
‑
cd:8,9,10
‑
c'd']二茚
‑8‑
基)吡咯烷
‑3‑
甲酸(化合物32)；(E)
‑1‑
(4,12
‑
二氨基甲酰基
‑
1,15
‑
双(1
‑
乙基
‑3‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺基)
‑
8,9,16,19
‑
四氢
‑
7H
‑
6,10
‑
二氧杂
‑
2,14,15a,19a
‑
四氮杂环十五并[3,2,1
‑
cd:8,9,10
‑
c'd']二茚
‑8‑
基)哌啶
‑4‑
甲酸(化合物33)；(E)
‑
1,15
‑
双(1
‑
乙基
‑3‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺基)
‑8‑
(1
‑
甲基氮杂环丁烷
‑3‑
基)
‑
8,9,16,19
‑
四氢
‑
7H
‑
6,10
‑
二氧杂
‑
2,14,15a,19a
‑
四氮杂环十五并[3,2,1
‑
cd:8,9,10
‑
c'd']二茚
‑
4,12
‑
二甲酰胺(化合物34)；(R,E)
‑
1,15
‑
双(1
‑
乙基
‑3‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺基)
‑8‑
(3
‑
甲氧基吡咯烷
‑1‑
基)
‑
8,9,16,19
‑
四氢
‑
7H
‑
6,10
‑
二氧杂
‑
2,14,15a,19a
‑
四氮杂环十五并[3,2,1
‑
cd:8,9,10
‑
c'd']二茚
‑
4,12
‑
二甲酰胺(化合物35)；和(E)
‑
1,15
‑
双(1
‑
乙基
‑3‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺基)
‑8‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
8,9,16,19
‑
四氢
‑
7H
‑
6,10
‑
二氧杂
‑
2,14,15a,19a
‑
四氮杂环十五并[3,2,1
‑
cd:8,9,10
‑
c'd']二茚
‑
4,12
‑
二甲酰胺(化合物36)。10.根据权利要求1至8所述的式(I)、式(Ia)、式(Ib)化合物，其互变异构形式、其立体异构体、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物或其前药，其中，所述化合物选自：(E)
‑8‑
(8
‑
氧杂
‑3‑
氮杂双环[3.2.1]辛烷
‑3‑
基)
‑
1,15
‑
双(1
‑
乙基
‑3‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺基)
‑
8,9,16,19
‑
四氢
‑
7H
‑
6,10
‑
二氧杂
‑
2,14,15a,19a
‑
四氮杂环十五并[3,2,1
‑
cd:8,9,10
‑
c'd']二茚
‑
4,12
‑
二甲酰胺(化合物1)；(E)
‑8‑
(3
‑
氧杂
‑8‑
氮杂双环[3.2.1]辛烷
‑8‑
基)
‑
1,15
‑
双(1
‑
乙基
‑3‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺基)
‑
8,9,16,19
‑
四氢
‑
7H
‑
6,10
‑
二氧杂
‑
2,14,15a,19a
‑
四氮杂环十五并[3,2,1
‑
cd:8,9,10
‑
c'd']二茚
‑
4,12
‑
二甲酰胺(化合物2)；(E)
‑
1,15
‑
双(1
‑
乙基
‑3‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺基)
‑8‑
吗啉代
‑
8,9,16,19
‑
四氢
‑
7H
‑
6,10
‑
二氧杂
‑
2,14,15a,19a
‑
四氮杂环十五并[3,2,1
‑
cd:8,9,10
‑
c'd']二茚
‑
4,12
‑
二甲酰胺(化合物3)；(E)
‑8‑
(4,4
‑
二氟哌啶
‑1‑
基)
‑
1,15
‑
双(1
‑
乙基
‑3‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺基)
‑
8,9,16,19
‑
四氢
‑
7H
‑
6,10
‑
二氧杂
‑
2,14,15a,19a
‑
四氮杂环十五并[3,2,1
‑
cd:8,9,10
‑
c'd']二茚
‑
4,12
‑
二甲酰胺(化合物4)；(E)
‑8‑
((2S,6R)
‑
2,6
‑
二甲基吗啉代)
‑
1,15
‑
双(1
‑
乙基
‑3‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺基)
‑
8,9,16,19
‑
四氢
‑
7H
‑
6,10
‑
二氧杂
‑
2,14,15a,19a
‑
四氮杂环十五并[3,2,1
‑
cd:8,9,10
‑
c'd']二茚
‑
4,12
‑
二甲酰胺(化合物5)；(S,E)
‑
1,15
‑
双(1
‑
乙基
‑3‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺基)
‑8‑
(3
‑
甲氧基吡咯烷
‑1‑
基)
‑
8,9,16,19
‑
四氢
‑
7H
‑
6,10
‑
二氧杂
‑
2,14,15a,19a
‑
四氮杂环十五并[3,2,1
‑
cd:8,9,10
‑
c'd']二茚
‑
4,12
‑
二甲酰胺(化合物6)；(E)
‑
1,15
‑
双(1
‑
乙基
‑3‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺基)
‑8‑
(1
‑
甲基哌啶
‑4‑
基)
‑
8,9,16,19
‑
四氢
‑
7H
‑
6,10
‑
二氧杂
‑
2,14,15a,19a
‑
四氮杂环十五并[3,2,1
‑
cd:8,9,10
‑
c'd']二茚
‑
4,12
‑
二甲酰胺(化合物9)；(S,E)
‑
1,15
‑
双(1
‑
乙基
‑3‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺基)
‑8‑
(3
‑
羟基吡咯烷
‑1‑
基)
‑
8,9,16,19
‑
四氢
‑
7H
‑
6,10
‑
二氧杂
‑
2,14,15a,19a
‑
四氮杂环十五并[3,2,1
‑
cd:8,9,10
‑
c'd']
二茚
‑
4,12
‑
二甲酰胺(化合物11)；(R,E)
‑
1,15
‑
双(1
‑
乙基
‑3‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺基)
‑8‑
(3
‑
羟基吡咯烷
‑1‑
基)
‑
8,9,16,19
‑
四氢
‑
7H
‑
6,10
‑
二氧杂
‑
2,14,15a,19a
‑
四氮杂环十五并[3,2,1
‑
cd:8,9,10
‑
c'd']二茚
‑
4,12
‑
二甲酰胺(化合物12)；(E)
‑
1,15
‑
双(1
‑
乙基
‑3‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺基)
‑8‑
(2
‑
吗啉代乙基)
‑
8,9,16,19
‑
四氢
‑
7H
‑
6,10
‑
二氧杂
‑
2,14,15a,19a
‑
四氮杂环十五并[3,2,1
‑
cd:8,9,10
‑
c'd']二茚
‑
4,12
‑
二甲酰胺(化合物13)；(E)
‑
1,15
‑
双(1
‑
乙基
‑3‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺基)
‑8‑
(吗啉代甲基)
‑
8,9,16,19
‑
四氢
‑
7H
‑
6,10
‑
二氧杂
‑
2,14,15a,19a
‑
四氮杂环十五并[3,2,1
‑
cd:8,9,10
‑
c'd']二茚
‑
4,12
‑
二甲酰胺(化合物16)；(E)
‑
15
‑
(1
‑
乙基
‑3‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺基)
‑1‑
(1
‑
(2
‑
氟乙基)
‑3‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺基)
‑8‑
吗啉代
‑
8,9,16,19
‑
四氢
‑
7H
‑
6,10
‑
二氧杂
‑
2,14,15a,19a
‑
四氮杂环戊烷并[3,2,1
‑
cd:8,9,10
‑
c'd']二茚
‑
4,12
‑
二甲酰胺(化合物17)；(E)
‑
1,15
‑
双(1
‑
乙基
‑3‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺基)
‑8‑
(1H
‑
咪唑
‑1‑
基)
‑
8,9,16,19
‑
四氢
‑
7H
‑
6,10
‑
二氧杂
‑
2,14,15a,19a
‑
四氮杂环十五并[3,2,1
‑
cd:8,9,10
‑
c'd']二茚
‑
4,12
‑
二甲酰胺(化合物19)；(33R,35R,E)
‑
12,62
‑
双(1
‑
乙基
‑3‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺基)
‑
11H,61H
‑
2,5
‑
二氧杂
‑
1,6(7,1)
‑
二苯并[d]咪唑
‑
3(3,5)
‑
吡咯烷并环癸烷
‑8‑
烯
‑
15,65
‑
二甲酰胺(化合物20)；(E)
‑
1,15
‑
双(1
‑
乙基
‑3‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺基)
‑8‑
(4
‑
羟基哌啶
‑1‑
基)
‑
8,9,16,19
‑
四氢
‑
7H
‑
6,10
‑
二氧杂
‑
2,14,15a,19a
‑
四氮杂环十五并[3,2,1
‑
cd:8,9,10
‑
c'd']二茚
‑
4,12
‑
二甲酰胺(化合物22)；(E)
‑8‑
(3
‑
氰基吡咯烷
‑1‑
基)
‑
1,15
‑
双(1
‑
乙基
‑3‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺基)
‑
8,9,16,19
‑
四氢
‑
7H
‑
6,10
‑
二氧杂
‑
2,14,15a,19a
‑
四氮杂环十五并[3,2,1
‑
cd:8,9,10
‑
c'd']二茚
‑
4,12
‑
二甲酰胺(化合物26)；(R,E)
‑
1,15
‑
双(1
‑
乙基
‑3‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺基)
‑8‑
(3
‑
甲氧基吡咯烷
‑1‑
基)
‑
8,9,16,19
‑
四氢
‑
7H
‑
6,10
‑
二氧杂
‑
2,14,15a,19a
‑
四氮杂环十五并[3,2,1
‑
cd:8,9,10
‑
c'd']二茚
‑
4,12
‑
二甲酰胺(化合物35)；和(E)
‑
1,15
‑
双(1
‑
乙基
‑3‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺基)
‑8‑
(吡啶
‑2‑
基)
‑
8,9,16,19
‑
四氢
‑
7H
‑
6,10
‑
二氧杂
‑
2,14,15a,19a
‑
四氮杂环十五并[3,2,1
‑
cd:8,9,10
‑
c'd']二茚
‑
4,12
‑
二甲酰胺(化合物36)。11.通式(I)化合物及其药学上可接受的盐，
其中，G1独立地选自环A或G2为
‑
CH＝CH
‑
；环A独立地选自任选取代的杂环基和任选取代的杂芳基；环B为芳族碳环；环C为任选取代的五元杂芳基；R1为
‑
CON(R3)2；R2独立地选自氢、任选取代的C1‑
C6烷基和任选取代的C3‑
C5单环环烷基；R3独立地选自氢和任选取代的C1‑
C6烷基；m选自0或1；n选自0、1或2；o为1；p选自0、1或2；当“烷基”被取代时，所述烷基被1
‑
4个独立地选自卤素、烷基、全卤代烷基、环烷基、杂环基、
‑
N(R4)2和
‑
OR4的取代基取代；当“碳环”或“环烷基”被取代时，所述碳环或环烷基被1
‑
4个独立地选自卤素、烷基、全卤代烷基、
‑
N(R4)2和
‑
OR4的取代基取代；当“杂环”或“杂环基”被取代时，所述杂环或杂环基被1
‑
4个独立地选自氧代(＝O)、卤素、氰...

【专利技术属性】
技术研发人员：N，
申请(专利权)人：鲁宾有限公司，
类型：发明
国别省市：