用于激酶调节的化合物和方法以及其适应症技术

公开式I化合物：

Compounds and methods for kinase regulation and their indications

Open I compounds:

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于激酶调节的化合物和方法以及其适应症相关申请的交叉引用本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2015年12月7日提交的美国临时申请第62/264,180号的权益，所述美国临时申请以全文引用的方式并入本文中。
本公开涉及蛋白激酶和选择性调节激酶的化合物以及其用途。特定实施例涵盖能够通过用本公开的化合物调节激酶活性来治疗的疾病适应症。
技术介绍
FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)在约三分之一的急性骨髓白血病病例中突变。急性骨髓白血病中最常见的FLT3突变是近膜结构域中的内部串联重复(ITD)突变(23％)和酪氨酸激酶结构域中的点突变(10％)。最常见的激酶结构域突变是酪氨酸(FLT3/D835Y)取代位置838处的天冬氨酸(等效于位置835处的人类天冬氨酸残基)，天冬氨酸转化为酪氨酸。即使这些突变都组成型活化FLT3，具有ITD突变的患者具有差得多的预后。先前已经证实，FLT3/D835Y敲入小鼠存活得显著久于FLT3/ITD敲入小鼠。这些小鼠大多数患上具有侵袭性较小的表型的骨髓增生性赘瘤。酪氨酸激酶结构域(KD)中的二级突变是对小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)在人类癌症中的获得性临床抗性的最常见原因之一。最近的医药努力集中于开发“II型”激酶抑制剂，其结合到相对非保守无活性激酶构象并且利用与ATP结合袋相邻的变构位点作为增加激酶选择性的潜在手段。FLT3中的突变是患有急性骨髓白血病(AML)的患者中的常见遗传变化(TCGA,《新英格兰医学杂志(NEnglJMed)》.2013,368:2059-74)并且主要包含组成型活化近膜结构域中的内部串联重复(ITD)突变(具有1-100个氨基酸)和更少的典型地在激酶活化环内的点突变。FLT3-ITD中可以导致对高效II型FLT3抑制剂(如奎扎替尼(quizartinib))的抗性的二级KD突变，其在大型II期单一疗法研究中治疗的复发性或化学疗法难治性FLT3-ITD+AML患者中实现约50％的复合完全缓解(CRc)率(Tallman等人,《血液(Blood)》,2013；122:494)。FLT3-ITD的体外饱和诱变筛选在三种残基：“守门人”F691残基以及激酶活化环内的两种氨基酸位置(D835和Y842)处鉴别针对II型抑制剂的五种奎扎替尼抗性KD突变，意外有限范围的突变。随后在当对奎扎替尼有获得性临床抗性时分析的八个样品中的每一个中鉴别这些残基中的两种处的突变(F691L和D835V/Y/F)(Smith等人,《自然(Nature)》,2012；485:260-3)。这个发现验证了FLT3为AML中的治疗标靶。在FLT3-ITD+AML中也具有一定临床活性的II型多激酶抑制剂索拉非尼(sorafenib)针对所有鉴别的引起奎扎替尼抗性的突变体以及其它突变同种型都是低效的(Smith等人)。I型抑制剂克诺拉尼(crenolanib)已经鉴别了奎扎替尼抗性D835突变体的I型抑制剂(Zimmerman等人《血液》,2013；122:3607-15)；然而，没有FLT3抑制剂证实可等效抑制F691L突变体，包括ABL/FLT3抑制剂普纳替尼(ponatinib)，其经设计以保留针对BCR-ABL中的成问题的守门人T315I突变体的活性(史密斯等人,《血液》,2013；121:3165-71)。2,5-氮杂吲哚化合物被描述为针对特定标靶具活性。U.S.2013/0158049描述特异性调节钙释放-激活钙(CRAC)通道的2,5取代氮杂吲哚化合物。在另一实例中，美国专利第6,770,643号描述选择性抑制Syk激酶的2,5取代氮杂吲哚化合物。在另一实例中，美国专利第8,785,89号描述抑制MMP-13金属蛋白酶的2,5取代氮杂吲哚化合物。仍然长期迫切需要可以克服本领域中已知的FLT3抑制剂的缺点的新FLT3抑制剂。此外需要相对于其它激酶标靶对FLT3具有选择性以克服本领域中已知的FLT3抑制剂的缺点的新FLT3抑制剂。
技术实现思路
本公开涉及选择性调节FLT3激酶的化合物、其组合物以及其用途。特定实施例涵盖能够通过用本公开的化合物调节激酶活性来治疗的疾病适应症。本公开的一个实施例涉及如本文所描述的新颖2,5取代氮杂吲哚化合物或其医药学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体、异构体或氘化类似物，其中这些新颖化合物可以调节FLT3。在另一实施例中，本文所描述的新颖2,5取代氮杂吲哚化合物可以调节具有ITD突变和任选地F691L突变和/或D835Y突变的FLT3。在另一实施例中，本文所描述的化合物相对于c-kit激酶对FLT3激酶具有选择性。在另一实施例中，本文所描述的化合物调节2型(TGF-β)受体(TGFBR2)。本公开的另一实施例涉及一种医药组合物，其包含具有本公开中所描述的化学式中任一个的化合物，包括表I或表II中列出的化合物中任一个，或这些化合物中任一个的医药学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体、异构体或氘化类似物；和医药学上可接受的载剂或赋形剂。本公开的另一实施例涉及一种医药组合物，其包含具有本公开中所描述的化学式中任一个的化合物，包括表I或表II中列出的化合物中任一个，或这些化合物中任一个的医药学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体、异构体或氘化类似物；另一治疗剂；和医药学上可接受的载剂或赋形剂。本公开的另一实施例涉及一种治疗患有由FLT3或c-KIT蛋白激酶介导的疾病或病况的有需要的受试者的方法，所述方法包含向所述受试者给予有效量的具有本公开中所描述的化学式中任一个的化合物，包括表I或表II中列出的化合物中任一个，或这些化合物中任一个的医药学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体、异构体或氘化类似物，其中所述疾病或病况选自急性骨髓白血病、用于干细胞移植的干细胞消融和骨髓准备、原发性进行性多发性硬化、复杂性区域疼痛综合征、反射性交感神经营养不良、肌营养不良、杜兴肌营养不良(duchennemusculardystrophy)、灼痛、神经炎症、神经炎性病症、良性健忘、HIV、binswager型痴呆、路易体痴呆(dementiawithlewybodie)、前脑无裂畸形、小头症、大脑性麻痹、先天性脑积水、腹部水肿、进行性核上麻痹、青光眼、成瘾障碍、依赖性、酒精中毒、震颤、威尔逊氏病(Wilson′sdisease)、血管性痴呆、多梗塞痴呆、额颞痴呆、假性痴呆、膀胱癌、基底细胞癌、胆管癌、结肠癌、子宫内膜癌、食道癌、尤文氏肉瘤(Ewing′ssarcoma)、胃癌、神经胶质瘤、肝细胞癌、霍奇金淋巴瘤(Hodgkinlymphoma)、喉癌、白血病、肝癌、肺癌、黑色素瘤、间皮瘤、胰腺癌、直肠癌、肾癌、鳞状细胞癌、t细胞淋巴瘤、甲状腺癌、单核细胞性白血病、嗜铬细胞瘤、恶性外周神经细胞肿瘤、恶性外周神经鞘肿瘤(MPNST)、皮肤和丛状神经纤维瘤、平滑肌腺瘤样肿瘤、纤维瘤、子宫纤维瘤、平滑肌肉瘤、乳头状甲状腺癌、未分化甲状腺癌、甲状腺髓样癌、滤泡性甲状腺癌、许特莱氏细胞腺癌(hurthlecellcarcinoma)、甲状腺癌、腹水、恶性腹水、间皮瘤、唾液腺肿瘤、唾液腺粘液表皮样癌、唾液腺腺泡细胞癌、胃肠道基质肿瘤(GIST)、在身体潜在空隙中造成积液的肿瘤、本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有式I的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.12.07 US 62/264,1801.一种具有式I的化合物：或其医药学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体、异构体或氘化类似物，其中：Z2是任选地被Rb取代的炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基或杂芳基，其中每个芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基或杂芳基任选地被1-3个R1基团取代；Z3是氢或卤基；Z5是-Cy-L；Cy是亚杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基，其中Cy任选地被1-2个Ra基团取代；L是：-C(O)NR3R4，其中：R3是氢或任选地被1-3个G基团取代的C1-6烷基，并且R4是烷氧基、羟基亚烷基、氰基、氰基亚烷基或氨基羰基烷基，其中R4任选地被1-3个G基团取代；或R3和R4与其所连接的N原子一起连接以形成杂环烷基或杂芳基部分，其中所述杂环烷基或杂芳基部分的1-2个碳原子被1-2个G基团取代；或-C1-3烷基-杂环烷基、-C(O)-杂环烷基、-N(H)-杂环烷基、-C(O)-环烷基或-O-杂环烷基，其中的每一个任选地被1-3个G基团取代；或-C(O)-N(H)-O-R5或-NH-C(O)-Rc，其中：R5是氢、C1-6烷基或环烷基；并且Rc是C1-6烷基、环烷基或杂环烷基；或-SO2-NR6R7、-N(H)C(O)NR6R7或-N(H)-SO2-NR6R7，其中：R6是氢、C1-6烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、环烷基氨基或环烷基，其中所述C1-6烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、环烷基氨基和环烷基中的每一个任选地被1-3个G基团取代，R7是氢或任选地被1-3个G基团取代的C1-6烷基；或R6和R7与其所连接的N原子一起连接以形成杂环烷基或杂芳基部分，其中所述杂环烷基或杂芳基部分的1-2个碳原子被1-2个G基团取代；或被1-3个G基团取代的杂环烷基；R1是氢、C1-6烷基、环烷基、-C(O)-环烷基、-C(O)烷基、氰基、氰基烷基、氰基环烷基、氰基环烷基烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷基、羟基烷基、卤基、卤烷基、氧代、芳基、芳基烷基、环烷基磺酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、烷基羰基氨基烷基、烷基磺酰基氨基烷基、任选地被1-2个Ra取代的杂环烷基、杂环烷基烷基、-NR6R7、-C1-6亚烷基-NR6R7、-C(O)O-烷基、任选地被1-2个Rd基团取代的杂环烷基或任选地被1-2个Re基团取代的杂芳基；每个G独立地是C1-6烷基、C1-6卤烷基、卤基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基氨基烷基、-(C1-6亚烷基)-氨基、-CN、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-O-C1-6烷基、-CO2H、-C(O)-N(H)-C1-6烷基、氧代、-N(H)-C(O)-C1-6烷基、-C(＝NH)-NH2、-OH、-N(H)-C(O)-O-C1-6烷基、-N(H)-C(O)-N(H)-C1-6烷基、-N(H)-S(O)2-C1-6烷基、-S(O)2-C1-6烷基、羟基烷基、环烷基、环烷基氨基、烷氧基、杂环烷基或杂芳基，每个Ra独立地是烷基、氧代、卤基或羟基；Rb是卤基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、-NR6R7或羟基；每个Rd独立地是C1-6烷基、卤基、氧代、烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基、烷基羰基、羟基烷基或羟基；并且每个Re独立地是C1-6烷基、卤基或羟基；其限制条件是当G是环烷基时，Z2是任选地被C3-C6环烷基、-NR6R7或羟基取代的炔基；并且另外其限制条件是所述化合物不是2.根据权利要求1所述的化合物，其中：Z2是任选地被C1-6烷基取代的亚乙炔基、C1-6卤烷基、C3-6环烷基、芳基、-C1-C6亚烷基-NR6R7或羟基亚烷基；或Z2是苯基、环己烷基、环己烯基、吡唑基、嘧啶基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基、吡咯基、二氢吡咯基、二氢吡喃基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、二氢噻喃基、二氢噻喃基氧化物、二氢噻喃基二氧化物，其中每个Z2任选地被1-2个R1基团取代；Z3是氢或卤基；Cy是苯基、1H-吲唑基、吡啶基、喹啉基、异吲哚啉基或噻吩基，其中Cy任选地被1-2个Ra基团取代；L是-C(O)NR3R4，其中：R3是氢或C1-6烷基；R4是氰基或任选地被1-3个G基团取代的氰基-C1-6亚烷基；或R3和R4与其所连接的N原子一起连接以形成被1-2个G基团取代的4-6元杂环烷基部分；或-C(O)-N(H)-O-R5，其中R5是氢或C1-6烷基；或-SO2-NR6R7、-N(H)C(O)NR6R7和-N(H)-SO2-NR6R7，其中：R6是氢、C1-6烷基或C3-6环烷基；R7是氢或C1-6烷基；或R6和R7与其所连接的N原子一起连接以形成被1-2个G基团取代的杂环烷基部分；被1-2个G基团取代的杂环烷基、C1-3烷基-杂环烷基、-C(O)-杂环烷基、-N(H)-杂环烷基或-O-杂环烷基；R1是氢、环烷基、-C(O)-环烷基、C1-6烷基、氰基、羟基、烷氧基、卤基、卤烷基、氧代、苯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、-C1-6亚烷基-NR6R7、-C(O)O-烷基或任选地被1-2个Re基团取代的杂芳基；每个G独立地是C1-6烷基、卤基、氨基、-NH-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-(C1-6亚烷基)-N(H)-C1-6烷基、-CN、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-N(H)-C1-6烷基、-N(H)-C(O)-C1-6烷基、-C(＝NH)-NH2、-N(H)-C(O)-O-C1-6烷基、-N(H)-C(O)-N(H)-C1-6烷基、-N(H)-S(O)2-C1-6烷基、-S(O)2-C1-6烷基、C3-6环烷基、-N(H)-C3-6环烷基、C1-C6烷氧基、5-6元杂环烷基或5-6元杂芳基，其限制条件是当G是C3-6环烷基时，Z2任选地被C1-6烷基、C3-6环烷基、-C1-C6烷基-NR6R7或羟基亚烷基取代；并且每个Ra独立地是氧代、卤基或羟基。3.根据以上权利要求中任一项所述的化合物，其中L是-SO2-NR6R7、-C(O)NR3R4、-C(O)-N(H)-O-R5、-N(H)-SO2-NR6R7或-N(H)C(O)NR6R7。4.根据以上权利要求中任一项所述的化合物，其中：L是-C(O)NR3R4。5.根据以上权利要求中任一项所述的化合物，其中Z5是6.根据以上权利要求中任一项所述的化合物，其中Z5是：7.根据以上权利要求中任一项所述的化合物，其中Z5是：8.根据以上权利要求中任一项所述的化合物，其中Z5是：其中B是键、亚甲基或亚乙基。9.根据以上权利要求中任一项所述的化合物，其中Z2是：其中m是0-2；n是0-3；R8是氢、C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、C3-6环烷基、-C(O)C3-6环烷基、芳基-C1-6烷基、5-6元杂环烷基-C1-6烷基或C1-6卤烷基；并且R9是C1-6烷基、C1-6卤烷基、C3-6环烷基、芳基、-C1-6亚烷基-NR6R7、羟基-C1-6亚烷基或羟基。10.根据权利要求1到5和9中任一项所述的化合物，其具有以下化学式之一：或以上化学式中任一个的医药学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体、异构体或氘化类似物，其中：Q是N或CH；并且n是0-2。11.根据权利要求1到6或9到10中任一项所述的化合物，其具有以下化学式之一：或以上化学式中任一个的医药学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体、异构体或氘化类似物，其中：n是0-2；L是-C(O)NR3R4；R3是氢或C1-6烷基；R4是氰基或任选地被卤基或羟基取代的氰基-C1-6亚烷基；或R3和R4与其所连接的N原子一起连接以形成被1-2个G基团取代的4-6元杂环烷基部分。12.根据以上权利要求中任一项所述的化合物，其中L是以下部分之一：13.根据以上权利要求中任一项所述的化合物，其中R1是C1-3烷基、C1-3卤烷基、C3-6环烷基、-C1-3亚烷基-CN、氰基、-(C1-3亚烷基)-C1-3烷氧基、杂环烷基、-C(O)-C3-6环烷基。14.根据以上权利要求中任一项所述的化合物，其中R1是-CH3、-CHF2、-CH2F、-CF3、环丙基、-C1-3亚烷基-CN、氰基、甲氧基-(C1-3亚烷基)-、哌啶基、吗啉基、四氢呋喃基或-C(O)-环丙基。15.根据权利要求1到9或12到14中任一项所述的化合物，其具有以下化学式之一：或其医药学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体、异构体或氘化类似物，其中R9是C1-6烷基、C1-6卤烷基、C3-6环烷基、苯基、-(C1-6亚烷基)-NR6R7或羟基-C1-4亚烷基。16.根据权利要求1到14中任一项所述的化合物，其具有以下化学式之一：或其医药学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体、异构体或氘化类似物，其中R1a、R1b、R1c、R1d、R1e和R1f中的每一个如关于权利要求1到14中任一项中的R1所定义。17.根据权利要求16所述的化合物，其具有化学式V(a)、V(b)、V(c)、V(d)、V(e)、V(f)、V(g)、V(h)、V(aa)、V(bb)、V(cc)、V(dd)、V(ee)、V(ff)、V(gg)、V(hh)之一，或化学式V(a)、V(b)、V(c)、V(d)、V(e)、V(f)、V(g)、V(h)、V(aa)、V(bb)、V(cc)、V(dd)、V(ee)、V(ff)、V(gg)、V(hh)中任一个的医药学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体、异构体或氘化类似物。18.根据权利要求16所述的化合物，其具有化学式VI(a)、VI(b)、VI(c)、VI(d)、VI(e)、VI(f)、VI(g)、VI(h)、VII(a)、VII(b)、VII(c)、VII(d)、VII(e)、VII(f)、VII(g)、VII(h)、VIII(a)、VIII(b)、VIII(c)、VIII(d)、VIII(e)、VIII(f)、VIII(g)、VIII(h)之一，或化学式VI(a)、VI(b)、VI(c)、VI(d)、VI(e)、VI(f)、VI(g)、VI(h)、VII(a)、VII(b)、VII(c)、VII(d)、VII(e)、VII(f)、VII(g)、VII(h)、VIII(a)、VIII(b)、VIII(c)、VIII(d)、VIII(e)、VIII(f)、VIII(g)或VIII(h)中任一个的医药学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体、异构体或氘化类似物。19.根据权利要求17或...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴国贤，杰弗里·吴，卡特里娜·陈，肯·董，托德·尤英，帕拉巴·N·易卜拉欣，杰克·林，韦恩·斯佩瓦克，张颖，
申请(专利权)人：普莱希科公司，
类型：发明
国别省市：美国,US