治疗性化合物、组合物和它们的使用方法技术

本文描述了式(I)化合物和用作Janus激酶抑制剂的方法。

Therapeutic compounds, compositions and methods of their use

Compounds of formula (I) and methods used as inhibitors of Janus kinase are described.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗性化合物、组合物和它们的使用方法相关申请的交叉参考本申请要求于2015年12月18日提交的国际申请PCT/CN2015/097932的优先权，其整体引入本文作为参考。专利
本专利
涉及作为Janus激酶如JAK1的抑制剂的化合物以及含有这些化合物的组合物和它们的使用方法，包括但不限于患有对抑制JAK激酶有响应的病症的患者的诊断和治疗。专利技术背景细胞因子通路介导宽范围的生物功能，包括炎症和免疫的许多方面。Janus激酶(JAK)包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，它们是与I型和II型细胞因子受体相关的细胞质蛋白激酶，调节细胞因子信号转导。细胞因子与同源受体的契合引发受体相关JAK的活化，这导致信号传导及转录激活(STAT)蛋白的JAK-介导的酪氨酸磷酸化，并最终导致特定基因组的转录活化(Schindler等人,2007,J.Biol.Chem.282:20059-63)。JAK1、JAK2和TYK2表现出广泛的基因表达模式，而JAK3的表达仅限于白细胞。细胞因子受体通常作为异二聚体起作用，结果，超过一种类型的JAK激酶通常与细胞因子受体复合物相关。在许多情况下通过遗传研究已测定了与不同细胞因子受体复合物相关的特定JAK，并且通过其它实验证据进行了确证。JAK酶抑制的示例性治疗益处在例如WO2013/014567中进行了讨论。JAK1最初在新激酶的筛选中被识别出(WilksA.F.,1989,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.86:1603-1607)。遗传和生物化学研究已显示JAK1与I型干扰素(例如IFNα)、II型干扰素(例如INFγ)、IL-2和IL-6细胞因子受体复合物功能上和物理上相关(Kisseleva等人,2002,Gene285:1-24；Levy等人,2005,Nat.Rev.Mol.CellBiol.3:651-662；O’Shea等人,2002,Cell,109(增刊):S121-S131)。JAK1敲除小鼠在产期死亡，这是由于LIF受体信号的缺陷(Kisseleva等人,2002,Gene285:1-24；O’Shea等人,2002,Cell,109(增刊):S121-S131)。对衍生自JAK1敲除小鼠的组织的表征证实了这一激酶在IFN、IL-10、IL-2/IL-4和IL-6通路中的重要作用。欧洲委员会已经批准了靶向IL-6通路的人源化单克隆抗体(Tocilizumab)用于治疗中度至重度类风湿性关节炎(Scheinecker等人,2009,Nat.Rev.DrugDiscov.8:273-274)。CD4T细胞在哮喘发病机制中经由在肺内TH2细胞因子、包括IL-4、IL-9和IL-13的产生而发挥重要作用(Cohn等人,2004,Annu.Rev.Immunol.22:789-815)。IL-4和IL-13诱导增加的粘液产生、嗜酸性粒细胞向肺的募集和增加的IgE产生(Kasaian等人,2008,Biochem.Pharmacol.76(2):147-155)。IL-9引起肥大细胞活化，这加剧了哮喘症状(Kearley等人,2011,Am.J.Resp.Crit.CareMed.,183(7):865-875)。当分别与共有γ链或IL-13Rα1链合并时，IL-4Rα链使JAK1活化并与IL-4或IL-13结合(Pernis等人,2002,J.Clin.Invest.109(10):1279-1283)。共有γ链还可以与IL-9Rα合并以结合至IL-9，IL-9Rα也激活JAK1(Demoulin等人,1996,Mol.CellBiol.16(9):4710-4716)。虽然共有γ链激活JAK3，但是已经证明JAK1相对于JAK3是占优势的，JAK1的抑制足以使经由共有γ链的信号传导失活，尽管有JAK3活性(Haan等人,2011,Chem.Biol.18(3):314-323)。通过阻断JAK/STAT信号传导途径来抑制IL-4、IL-13和IL-9信号传导可减轻临床前肺部炎症模型中的哮喘症状(Mathew等人,2001,J.Exp.Med.193(9):1087-1096；Kudlacz等人,2008,Eur.J.Pharmacol.582(1-3):154-161)。生物化学和遗传研究已显示JAK2和单链(例如EPO)、IL-3和干扰素γ细胞因子受体家族相关(Kisseleva等人,2002,Gene285:1-24；Levy等人,2005,Nat.Rev.Mol.CellBiol.3:651-662；O’Shea等人,2002,Cell,109(增刊):S121-S131)。与这相一致，JAK2敲除小鼠由于贫血死亡(O’Shea等人,2002,Cell,109(增刊):S121-S131)。JAK2中的激酶活化突变(例如JAK2V617F)与人骨髓增殖性疾病(MPD)相关。JAK3仅与存在于IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21细胞因子受体复合物中的γ共有细胞因子受体链相关。JAK3对于淋巴细胞发育和增殖至关重要，并且JAK3中的突变导致重症联合免疫缺陷(SCID)(O’Shea等人,2002,Cell,109(增刊):S121-S131)。基于其在调节淋巴细胞中的作用，已靶向JAK3和JAK3介导的通路用于免疫抑制适应证(例如移植排斥和类风湿性关节炎)(Baslund等人,2005,Arthritis&Rheumatism52:2686-2692；Changelian等人,2003,Science302:875-878)。TYK2与I型干扰素(例如IFNα)、IL-6、IL-10、IL-12及IL-23细胞因子受体复合物相关(Kisseleva等人,2002,Gene285:1-24；Watford,W.T.&O’Shea,J.J.,2006,Immunity25:695-697)。与这相一致，从TYK2缺陷的人获得的原代细胞在I型干扰素、IL-6、IL-10、IL-12和IL-23信号中存在缺陷。欧洲委员会最近批准了靶向IL-12和IL-23细胞因子共有的p40亚单位的完全人单克隆抗体(Ustekinumab)用于治疗中度至重度斑块状银屑病(Krueger等人,2007,N.Engl.J.Med.356:580-92；Reich等人,2009,Nat.Rev.DrugDiscov.8:355-356)。此外，靶向IL-12和IL-23通路的抗体进行了用于治疗节段性回肠炎的临床试验(Mannon等人,2004,N.Engl.J.Med.351:2069-79)。目前，仍然需要另外的化合物作为Janus激酶抑制剂。例如，需要具有作为一种或多种Janus激酶(例如JAK1)的抑制剂的有用效力以及获得有用的治疗益处所需的其它药理学性质的化合物。例如，需要对一种Janus激酶相对于通常的其它激酶而言显示出选择性的有效化合物。还需要对一种Janus激酶相对于其它Janus激酶而言显示出选择性的有效化合物(例如对JAK1相对于其它Janus激酶而言的选择性)。显示出对JAK1激酶的选择性在对本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.12.18 CN PCT/CN2015/0979321.式(I)化合物：或其盐或立体异构体，其中：R1是任选被一个或多个Ra取代的3-11元杂环基；R2选自：Ra各自独立地选自OH、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、6-10元芳基、3-11元杂环基、C(O)NRcRd、NRcRd和C1-C6烷酰基，其中所述烷基、环烷基、烷酰基、6-10元芳基和3-11元杂环基任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：卤素，C1-C6烷氧基，(C1-C6烷基)S-，C3-C8环烷基，任选被一个或多个独立地选自-C(O)-NRcRd、-C(O)-ORk、-(C1-C6烷基)-C(O)-NRcRd和-(C1-C6烷基)-C(O)-ORk的基团取代的3-11元杂环基，和任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-C6烷氧基和C3-C8环烷基的基团取代的C1-C6烷基；Rb选自氢、-ORk、-CN、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、6-10元芳基、3-11元杂环基、-NRsRt、-C(O)NRfRg、-S(O)nRe、-S(O)2NRfRg、–NRcC(O)Rm和-C(O)Rm，其中所述C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷酰基、6-10元芳基和3-11元杂环基各自独立地任选被一个或多个独立地选自Rh的基团所取代；且Rx选自氢和任选被一个或多个独立地选自卤素、氰基和C1-C6烷氧基的基团取代的C1-C6烷基；或者Rb和Rx一起形成任选被一个或多个独立地选自卤素、氰基和C1-C6烷氧基的基团取代的C1-C6亚烯基；Rc和Rd在各自出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、6-10元芳基和3-11元杂环基，其中C1-C6烷基各自独立地任选被一个或多个独立地选自卤素、氰基、C3-C8环烷基、6-10元芳基和3-11元杂环基的基团取代；或者Rc和Rd可以与它们所连接的氮原子一起形成任选被取代的3-11元杂环基，其任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：卤素，C3-C8环烷基，6-10元芳基，和任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-C6烷氧基和C3-C8环烷基的基团取代的C1-C6烷基；Re各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、6-10元芳基和3-11元杂环基，其中任意C1-C6烷基、C3-C8环烷基、6-10元芳基和3-11元杂环基任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：卤素，氰基，羟基，C1-C6烷氧基，-SH，(C1-C6烷基)S-，C3-C8环烷基，6-10元芳基，和任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-C6烷氧基、Rp和C3-C8环烷基的基团取代的C1-C6烷基；Rf和Rg在各自出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、6-10元芳基和3-11元杂环基，其中C1-C6烷基各自独立地任选被一个或多个独立地选自卤素、C3-C8环烷基、6-10元芳基和3-11元杂环基的基团取代；或者Rf和Rg可以与它们所连接的氮原子一起形成任选被取代的3-11元杂环基，其任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：卤素，C3-C8环烷基，6-10元芳基，(C1-C6烷基)S-，氰基，和任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-C6烷氧基和C3-C8环烷基的基团取代的C1-C6烷基；Rh各自独立地选自卤素、氰基、S(O)2NRfRg、C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C3-C8环烷基、6-10元芳基和3-11元杂环基，其中任意C1-C6烷氧基、C1-C6烷酰基、C3-C8环烷基、6-10元芳基和3-11元杂环基任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：卤素，氰基，和任选被一个或多个独立地选自卤素、-S(O)2(C1-C6烷基)、C1-C6烷氧基、氰基和C3-C8环烷基的基团取代的C1-C6烷基；Rk各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、6-10元芳基和3-11元杂环基，其中任意C1-C6烷基、C3-C8环烷基、6-10元芳基和3-11元杂环基任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：卤素、氰基、6-10元芳基和3-11元杂环基，其中任意所述6-10元芳基和3-11元杂环基任选被如下基团取代：卤素，氰基，(C1-C6烷基)2NC(O)-，或任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-C6烷氧基、氰基、羟基和C3-C8环烷基的基团取代的C1-C6烷基；Rm选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、(C3-C8环烷基)氧基、6-10元芳基和3-11元杂环基，其中任意C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、(C3-C8环烷基)氧基、6-10元芳基和3-11元杂环基任选被一个或多个基团Rn取代；Rn各自独立地选自卤素、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-SH、-NRuRv、C1-C6烷基硫基、6-10元芳基和3-11元杂环基，其中任意C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C1-C6烷基硫基、6-10元芳基和3-11元杂环基任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：卤素，氰基，和任选被一个或多个独立地选自卤素和氰基的基团取代的C1-C6烷基；Rp各自独立地选自C3-C8环烷基、6-10元芳基和3-11元杂环基，其中任意C3-C8环烷基、6-10元芳基和3-11元杂环基任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：卤素，氰基，羟基，C1-C6烷氧基，C3-C8环烷基，-SH，(C1-C6烷基)S-，和任选被一个或多个独立地选自卤素、羟基、C1-C6烷氧基、氰基和C3-C8环烷基的基团取代的C1-C6烷基；Rs和Rt在各自出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、6-10元芳基和3-11元杂环基，其中C1-C6烷基各自独立地任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：卤素、氰基、C3-C8环烷基、6-10元芳基和3-11元杂环基；Ru和Rv在各自出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、6-10元芳基和3-11元杂环基，其中C1-C6烷基各自独立地任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：卤素、氰基、C3-C8环烷基、6-10元芳基和3-11元杂环基；n是0、1或2；Rz1和Rz2各自独立地选自氢和C1-C6烷基；且环A任选进一步被一个或多个选自CH3、CH2CH3、OCH3、OCHF2、OCH2F、OCF3、CF3、CHF2、CH2F、F和Cl的取代基取代。2.权利要求1的化合物或其盐或立体异构体，其中：R1是任选被一个或多个Ra取代的3-11元杂环基；R2选自：Ra各自独立地选自OH、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、6-10元芳基、3-11元杂环基、C(O)NRcRd、NRcRd和C1-C6烷酰基，其中所述烷基、环烷基、烷酰基、6-10元芳基和3-11元杂环基任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：卤素，C1-C6烷氧基，C3-C8环烷基，任选被-(C1-C6烷基)-C(O)-NRcRd或-(C1-C6烷基)-C(O)-ORk取代的3-11元杂环基，和任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-C6烷氧基和C3-C8环烷基的基团取代的C1-C6烷基；Rb选自氢、-ORk、-CN、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、6-10元芳基、3-11元杂环基、NRcRd、-C(O)NRfRg、-S(O)nRe、-S(O)2NRfRg和-C(O)Rm，其中所述C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷酰基、6-10元芳基和3-11元杂环基各自独立地任选被一个或多个独立地选自Rh的基团所取代；Rc和Rd在各自出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、6-10元芳基和3-11元杂环基，其中C1-C6烷基各自独立地任选被一个或多个独立地选自卤素、氰基、C3-C8环烷基、6-10元芳基和3-11元杂环基的基团取代；或者Rc和Rd可以与它们所连接的氮原子一起形成任选被取代的3-11元杂环基，其任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：卤素，C3-C8环烷基，6-10元芳基，和任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-C6烷氧基和C3-C8环烷基的基团取代的C1-C6烷基；Re各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、6-10元芳基和3-11元杂环基，其中任意C1-C6烷基、C3-C8环烷基、6-10元芳基和3-11元杂环基任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：卤素，C1-C6烷氧基，C3-C8...

【专利技术属性】
技术研发人员：YX·成，R·华，T·凯勒，W·李，P·吉伯恩斯，M·E·扎克，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH