激酶抑制剂制造技术

本发明专利技术描述了一种如通式（Ⅰ）所示化合物或其药物可接受的盐、水合物、溶剂合物、晶体形式或非对映异构体。本发明专利技术还描述了一种使用通式（Ⅰ）所示化合物治疗蛋白质激酶相关的疾病的方法。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及蛋白激酶抑制剂的领域。
技术介绍
蛋白激酶是催化蛋白质中特异性残基磷酸化的一个酶家族。一般而言，蛋白激酶分为几组优先使丝氨酸和/或苏氨酸残基磷酸化的那些酶、优先使酪氨酸残基磷酸化的那些酶及优先使酪氨酸和Ser/Thr残基均磷酸化的那些酶。蛋白激酶因此是负责将胞外信号包括其受体上细胞因子的作用转导至细胞核、触发各种生物学事件的信号转导途径中的关键因子。蛋白激酶在正常细胞生理学中的许多作用包括细胞周期控制及细胞生长、分化、编程性细胞死亡、细胞迁移和有丝分裂发生。蛋白激酶包括例如但非限于蛋白质酪氨酸激酶(PTK)家族的成员，其可以分为胞质PTK和受体PTK(RTK)。胞质PTK包括SRC家族(包括BLK、FGR、FYN、HCK、LCK、LYN、SRC、YES和YRK)，BRK家族(包括BRK、FRK、SAD和SRM)，CSK家族(包括CSK和CTK)，BTK家族(包括BTK、ITK、TEC、MKK2和TXK)，Janus激酶家族(包括JAKI、JAK2、JAK3和Tyk2)，FAK家族(包括FAK和PYK2)，Fes家族(包括FES和FER)，ZAP70家族(包括ZAP70和SYK本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种下述通式所示的化合物或其药物可接受的盐、水合物、溶剂合物、晶体形式或非对映异构体，＊＊＊Ⅰ其中，Ｄ是选自＊＊＊的一个杂环，其中Ｘ↓［１］、Ｘ↓［２］、Ｘ↓［３］、Ｘ↓［４］是任选地取代的碳，或者Ｘ↓［１］、Ｘ↓［２］、Ｘ↓［３］、Ｘ↓［４］之一是Ｎ；Ｒ２是０－４个独立地选自Ｈ、卤素、Ｃ↓［１－４］烷基、ＣＨ↓［２］Ｆ、ＣＨＦ↓［２］、ＣＦ↓［３］、ＯＣＦ↓［３］、芳基、杂芳基、Ｃ↓［１－４］烷基ＯＣ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷基Ｏ芳基、Ｃ↓［１－４］烷基ＮＲ３Ｒ４、ＣＯ↓［２］Ｒ３、ＣＯＮＲ３Ｒ４、ＣＯＮＲ３ＳＯ↓［２］Ｒ４、ＮＲ３Ｒ４、Ｃ↓［１－４］烷基ＮＲ３Ｒ４、硝基、ＮＲ３ＣＯ...

【技术特征摘要】
AU 2002-5-23 PS2514;US 2002-7-26 60/398,9981.一种下述通式所示的化合物或其药物可接受的盐、水合物、溶剂合物、晶体形式或非对映异构体， 其中，D是选自 的一个杂环，其中X1、X2、X3、X4是任选地取代的碳，或者X1、X2、X3、X4之一是N；R2是0-4个独立地选自H、卤素、C1-4烷基、CH2F、CHF2、CF3、OCF3、芳基、杂芳基、C1-4烷基OC1-4烷基、C1-4烷基O芳基、C1-4烷基NR3R4、CO2R3、CONR3R4、CONR3SO2R4、NR3R4、C1-4烷基NR3R4、硝基、NR3COR4、NR5CONR3R4、NR3SO2R4、C1-4烷基NR3COR4、C1-4烷基NR5CONR3R4、C1-4烷基NR3SO2R4的取代基；R3、R4各自独立地是H、卤素、CH2F、CHF2、CF3、C1-4烷基，C1-4烷基环烷基、C1-4环杂烷基、芳基、C1-4烷基芳基、杂芳基，C1-4烷基杂芳基，或者R3和R4可以结合形成一个任选地含有一个选自O、S、NR6的原子的任选地取代的3-8元(饱和或不饱和)环；R5选自H、C1-4烷基、卤素、CH2F、CHF2、CF3、芳基或杂芳基；R6选自H、C1-4烷基、芳基、杂芳基、C1-4烷基芳基、C1-4烷基杂芳基；R1是H，C1-4烷基，C1-6环烷基；Q是一个键，CH2，C1-4烷基；A是任选地由0-3个取代基取代的芳基或杂芳基，所述取代基独立地选自卤素、C1-4烷基、CH2F、CHF2、CF3、OCF3、CN、NR8R9、芳基、杂芳基、C1-4芳基、C1-4杂芳基、C1-4烷基NR8R9、OC1-4烷基NR8R9、硝基、NR10C1-4NR8R9、NR8COR9、NR10CONR8R9、NR8SO2R9、CONR8R9、CO2R8，其中R8和R9各自独立地是H，C1-4烷基，芳基或者R8和R9一起形成一个可含有选自O、S、NR11的一个杂原子的任选地取代的4-8元环，其中R11是C1-4烷基，R10选自H，C1-4烷基；W选自H、C1-4烷基、C2-6链烯基；其中C1-4烷基或C2-6链烯基可以任选地由C1-4烷基、OH、OC1-4烷基、NR12R13取代；R12和R13各自独立地是H、C1-4烷基，或者R12和R13可以结合形成一个任选地含有一个选自O、S、NR14的原子的任选地取代的3-8元环，其中R14选自H、C1-4烷基。2.通式II所示的权利要求1的化合物或其药物可接受的盐、水合物、溶剂合物、晶体形式或非对映异构体， 其中D是选自 的一个杂环，其中X1、X2、X3、X4是任选地取代的碳，或者X1、X2、X3、X4之一是N；R2是0-4个独立地选自H、卤素、C1-4烷基、CH2F、CHF2、CF3、OCF3、芳基、杂芳基、C1-4烷基OC1-4烷基、C1-4烷基O芳基、C1-4烷基NR3R4、CO2R3、CONR3R4、CONR3SO2R4、硝基、NR3R4、C1-4烷基NR3R4、NR3COR4、NR5CONR3R4、NR3SO2R4、C1-4烷基NR3COR4、C1-4烷基NR5CONR3R4、C1-4烷基NR3SO2R4的取代基；R3、R4各自独立地是H、卤素、CH2F、CHF2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷基环烷基、C1-4环杂烷基、芳基、C1-4烷基芳基、杂芳基、C1-4烷基杂芳基，或者R3和R4可以结合形成一个任选地含有一个选自O、S、NR6的原子的任选地取代的3-8元(饱和或不饱和)环；R5选自H、C1-4烷基、卤素、CH2F、CHF2、CF3、芳基或杂芳基； R6选自H、C1-4烷基、芳基、杂芳基、C1-4烷基芳基、C1-4烷基杂芳基；R1是H，C1-4烷基，C1-6环烷基；W是H，C1-4烷基；A是任选地由0-3个取代基取代的芳基或杂芳基，所述取代基独立地选自卤素、C1-4烷基、CH2F、CHF2、CF3、OCF3、CN、硝基、NR8R9、芳基、杂芳基、C1-4芳基、C1-4杂芳基、C1-4烷基NR8R9、OC1-4烷基NR8R9、NR10C1-4NR8R9、NR8COR9、NR10CONR8R9、NR8SO2R9、CONR8R9、CO2R8，其中R8和R9各自独立地是H，C1-4烷基，芳基或者R8和R9一起形成一个可含有选自O、S、NR11的一个杂原子的任选地取代的4-8元环，其中R11是C1-4烷基，R10选自H，C1-4烷基。3.权利要求1或2的化合物，其中W是C1-4烷基，其中所述化合物在携带W的手性碳具有S手性。4.权利要求3的化合物，其中所述化合物是R和S异构体的混合物，且该混合物包含至少70％的S异构体。5.权利要求4的化合物，其中所述化合物包含至少80％的S异构体。6.权利要求4的化合物，其中所述化合物包含至少90％的S异构体。7.权利要求4的化合物，其中所述化合物包含至少95％的S异构体。8.权利要求4的化合物，其中所述化合物包含至少99％的S异构体。9.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自6-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-[(1R)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺，N-苄基-6-(1H-咪唑-1-基)吡嗪-2-胺，6-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-[(1S)-1-(4-甲氧苯基)乙基]吡嗪-2-胺，N-(4-氟苄基)-6-(1H-咪唑-1-基)吡嗪-2-胺，6-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-[(1S)-1-(4-溴苯基)乙基]吡嗪-2-胺，6-(1H-咪唑-1-基)-N-[(1R)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺，1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-6-酰胺，6-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-苄基吡嗪-2-胺，1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-5-酰胺，6-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-(4-氟苄基)吡嗪-2-胺，6-{5-[(吗啉-1-基)羰基]-1H-苯并咪唑-1-基}-N-[(1S)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺，6-(1H-咪唑[4，5-b]吡啶-1-基)-N-[(1R-1-苯乙基)吡嗪-2-胺，6-{6-[(吗啉-1-基)羰基]-1H-苯并咪唑-1-基}-N-[(1S)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺，6-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-吗啉-4-基苯基)吡嗪-2-胺，N-[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]环丙酰胺，N-[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]烟酰胺，N-[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]环丙酰胺，6-(1H-苯并咪唑-1-基)-N-[(1R)-1-苯乙基)吡嗪-2-胺，6-[6-(4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基)-1H-苯并咪唑-1-基]-N-[(1S)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺，N-[(1R)-1-苯乙基]-6-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)吡嗪-2-胺，1-[6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基]-N-(2-羟乙基)-1H-苯并咪唑-6-酰胺，N-[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲磺酰胺，N-[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]甲磺酰胺，N-[1-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡嗪-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基]异烟酰胺，6-(1H-咪唑-1-基)-N-(1S)-1-苯乙基]吡嗪-2-胺，N-[1-...

【专利技术属性】
技术研发人员：安德鲁弗雷德里克威尔克斯，部先永，克里斯托弗约翰伯恩斯，
申请(专利权)人：YM生物科学澳大利亚私人有限公司，
类型：发明
国别省市：AU[澳大利亚]