微管蛋白抑制剂制造技术

一种微管蛋白抑制剂。本发明专利技术记载了用于调节微管聚合以及治疗相关疾病状态的通式(I)、(II)、(III)和(V)的化合物。本发明专利技术还记载了通式(I)、(III)和(V)的化合物在治疗激酶相关疾病状态中的应用。本发明专利技术还记载了通式(II)、(III)和(V)的新化合物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及通过给药 能够通过结合微管蛋白的化合物抑制癌症和其它增殖性疾 病生长的方法，本专利技术还涉及适用于此给药的新型杂环化合物。
技术介绍
许多人、兽疾病源于失控或异常的细胞增殖过程。这些疾病中最重要的是癌症， 癌症是以非控制性生长和不分化为特征的一大类细胞恶性肿瘤的统称。银屑病是另一类 以失控或异常的细胞增殖为特征的疾病。银屑病是一种以出现干燥的鳞屑和色斑为特征 的常见的慢性皮肤病。该疾病源于表皮的过度增殖和角质细胞的不完全分化。银屑病 经常涉及头皮、肘部、膝部、背部、臀部、指甲、眉毛和生殖器部位，其严重性从轻度到极度 令人衰弱不等，导致银屑病关节炎、脓疱性银屑病、剥脱性皮炎(exfoliative psoriatic dermatitis)。目前尚无针对银屑病的通用治疗方法。在较轻度的情况下通常使用局部皮 质甾类治疗，更严重时可使用抗增殖剂如抗代谢药物甲氨喋呤、DNA合成抑制剂羟基脲以及 微管干扰剂(microtubule disrupter)秋水仙碱来治疗。与异常高水平的细胞增殖相关的其它疾病包括其中涉及血管平滑肌细胞的再 狭窄、其中涉及内皮细胞、炎性细胞和肾小球细胞的炎性疾病、其中涉及心肌细胞的心肌梗 塞、其中涉及肾细胞的肾小球肾炎、其中涉及内皮细胞的移植排斥以及其中涉及某些免疫 细胞和/或其它受感染细胞的传染性疾病如HIV感染和疟疾。可通过若干机制抑制细胞增殖，包括烷化剂、拓扑异构酶抑制剂、核苷酸类似 物、抗生素、激素拮抗剂和核酸损伤剂(nucleic acid damaging agent)等。抑制细胞增殖 的一种药理学重要机制是通过结合微管蛋白。微管蛋白是由α和β亚基组成的不对称 二聚体，其聚合形成的细胞骨架的构件称为微管。微管必须呈高度动态以完成其许多功能。 在细胞周期的某些阶段或在特定的细胞种类或细胞器内，微管必须稳定以完成如轴突内转 运或纤毛和鞭毛的运动。微管在细胞周期的G2期组装，并参与在细胞分裂过程中促进姐妹 染色体分离的有丝分裂纺锤体的形成。微管在细胞分裂中的重大作用以及药物与微管蛋白 相互作用以干扰细胞周期的能力都使得微管蛋白成为施用包括抗癌药、杀真菌剂和除草剂 的良好靶标。典型的微管蛋白配体例如秋水仙碱、紫杉醇、长春花属(Vinca)生物碱如长春 碱、大环内酯类抗肿瘤药物、软海绵素(halicondrin)、苯菌灵和甲苯达唑可通过结合微管 蛋白直接抑制细胞分裂，导致细胞周期停滞在有丝分裂的G2/M期。该机制是这类化合物具 有治疗价值的基础，例如用秋水仙碱治疗痛风，用紫杉醇治疗再狭窄，用紫杉醇、长春碱、大 环内酯类抗肿瘤药物和软海绵素治疗癌症，用苯菌灵治疗真菌感染以及用甲苯达唑治疗疟 疾和寄生虫病。干扰微管动态或稳定性能够以若干途径抑制细胞分裂。保持微管稳定或抑制其聚合两者都将防止在细胞周期的若干点所需要的细胞骨架重组并导致细胞周期中细胞从 一个阶段进行到下一阶段的停滞。已确定三类主要的微管蛋白结合药物，即秋水仙碱类似 物、长春花属生物碱和紫杉烷类，其在β微管蛋白分子中均具有特异性结合位点。紫杉醇 (Taxol )和相关的紫杉烷类代表一类稳定微管的药物，该过程最终导致微管结构的“冻结” 以致其不能重组(Jordan M Α.和Wilson L.，1998)。之后有丝分裂的停滞诱发凋亡机制导 致细胞死亡。大量秋水仙碱类似物以及其它如秋水仙碱般结合至β微管蛋白上相同位点 的若干化合物可扰乱微管蛋白聚合并中断微管形成。长春碱以及若干其它长春花相关药物 结合到区别于秋水仙碱的位点。于长春花位点结合的化合物可防止微管形成并造成微管 不稳定(Jordan等，1986 ；Rai和Wolff，1996)。因此本专利技术旨在提供通过结合微管蛋白而 可可能地调节微管动态的化合物。因此，本 专利技术的目的是提供对活跃地分裂的细胞具直接或间接毒性并可用于治疗 癌症、病毒和细菌感染、血管再狭窄、炎性疾病、自身免疫性疾病或银屑病的化合物。本专利技术 还旨在提供用于治疗所述疾病的治疗组合物。本专利技术的其它方面涉及提供杀死剧烈增殖性 细胞如癌细胞、细菌细胞或上皮细胞，以及治疗各种癌症、感染、炎症和常规增殖性疾病的 方法。本专利技术另一方面涉及提供治疗以出现迅速增殖性细胞为特征的其它疾病如银屑病和 其它皮肤病的方法。在一个具体实施方案中，本专利技术方法用于治疗肉瘤、癌和/或白血病。可将所述方 法单独或作为治疗方案的一部分应用的示例性病症包括纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、 软骨肉瘤、骨源性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜 瘤、间皮瘤、尤文氏瘤、平滑肌瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞 状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳突癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气 管癌、肾细胞癌、肝细胞癌、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎性癌、威尔姆氏肿瘤、子宫 颈癌、睾丸肿瘤、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星细胞瘤、成神经管细胞 瘤、颅咽管瘤、室鼓膜瘤、松果体瘤、血管母细胞瘤、听觉神经瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、 黑素瘤、成神经细胞瘤、以及视网膜母细胞瘤。在某些具体实施方案中，本专利技术的方法用于治疗诸如由乳房、前列腺、肾、膀胱、或 结肠组织形成的癌的病症。在其它具体实施方案中，本专利技术方法用于治疗脂肪组织中发生的增殖性或瘤 性疾病，如脂肪细胞肿瘤即脂肪瘤、纤维脂瘤、成脂母细胞瘤、脂肪过多症、棕色脂肪瘤 (hibernomas)、血管瘤和/或脂肪肉瘤。在其它具体实施方案中，也可以用所述组合物和化合物控制传染物和寄生物 (如细菌、锥体虫、真菌等)。
技术实现思路
本专利技术的专利技术人发现了一组基于被取代的杂环骨架的化合物，它们可以抑制癌细 胞的生长和增殖。本专利技术的专利技术人进一步证明这些化合物能结合微管蛋白。这种化合物还 可用于治疗其它与过度增殖相关的病症。因此，在第一方面中本专利技术提供了在患者中调节微管聚合的方法，该方法包括给 药治疗有效量的至少一种如下通式的化合物或其药物学可接受的前药、盐、水合物、溶剂合物、晶体形式或非对映异构体，本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．至少一种通式Ｉ的化合物或其药物学可接受的前药、盐、水合物、溶剂合物、晶体形式或非对映异构体在制备用于在患者中调节微管聚合的药物中的应用，其中：Ｒ１为Ｈ、Ｃ１－４烷基；Ｑ为键或Ｃ１－４烷基；Ａ为被０～３个独立地选自卤素、Ｃ１－４烷基、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＮ、芳基、杂芳基、ＯＣＦ３、ＯＣ１－４烷基、ＯＣ２－５烷基ＮＲ４Ｒ５、Ｏ芳基、Ｏ杂芳基、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５、硝基、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１－４烷基ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ６Ｃ１－４烷基ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４ＣＯＲ５、ＮＲ６ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５的取代基任选地取代的芳基、杂芳基；Ｒ４、Ｒ５各自独立地为Ｈ、Ｃ１－４烷基、Ｃ１－４烷基环烷基、Ｃ１－４烷基杂环烷基、芳基、杂芳基、Ｃ１－４烷基芳基、Ｃ１－４烷基杂芳基，或可相连形成任选地被取代的３－８元环，该环任选地含有选自Ｏ、Ｓ、ＮＲ７的原子；Ｒ６选自Ｈ、Ｃ１－４烷基；Ｒ７选自Ｈ、Ｃ１－４烷基、芳基、杂芳基、Ｃ１－４烷基芳基、Ｃ１－４烷基杂芳基；Ｒ２为０～２个独立地选自卤素、Ｃ１－４烷基、ＯＨ、ＯＣ１－４烷基、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１－４烷基ＮＲ８Ｒ９、ＯＣ１－４烷基ＮＲ８Ｒ９、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＣＯＲ９、ＮＲ１０ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９的取代基；Ｒ８、Ｒ９各自独立地为Ｈ、Ｃ１－４烷基、Ｃ１－４烷基环烷基、Ｃ１－４烷基杂环烷基、芳基、杂芳基、Ｃ１－４烷基芳基、Ｃ１－４烷基杂芳基，或可相连形成任选地被取代的３－８元环，该环任选地含有选自Ｏ、Ｓ、ＮＲ１１的原子；Ｒ１０选自Ｈ、Ｃ１－４烷基、芳基或杂芳基；Ｒ１１选自Ｈ、Ｃ１－４烷基、芳基、杂芳基、Ｃ１－４烷基芳基、Ｃ１－４烷基杂芳基；Ｙ为卤素、ＯＨ、ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１４ＣＯＲ１２、ＮＲ１４ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、Ｎ１４ＳＯ２Ｒ１３；Ｒ１２和Ｒ１３各自独立地为Ｈ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＮ、被ＯＨ、ＯＣ１－４烷基或ＮＲ１５Ｒ１６任选地取代的Ｃ１－４烷基、环烷基、杂环烷基、Ｃ１－４烷基环烷基、Ｃ１－４烷基杂环烷基，或可相连形成任选地被取代的３～６元环，该环任选地含有选自Ｏ、Ｓ、ＮＲ１４的原子；Ｒ１４、Ｒ１５和Ｒ１６各自独立地选自Ｈ、Ｃ１－４烷基；ｎ＝０－４；Ｗ选自Ｈ、Ｃ１－４烷基、Ｃ２－６烯基，其中Ｃ１－４烷基或Ｃ２－６烯基可以任选地被Ｃ１－４烷基、ＯＨ、ＯＣ１－４烷基、ＮＲ１５Ｒ１６取代；Ｒ１５和Ｒ１６各自独立地为Ｈ、Ｃ１－４烷基、Ｃ１－４烷基环烷基、Ｃ１－４烷基杂环烷基，或可相连形成任选地被取代的３～８元环，该环任选地含有选自Ｏ、Ｓ、ＮＲ１７的原子；Ｒ１７选自Ｈ和Ｃ１－４烷基。...

【技术特征摘要】
2003.12.03 AU 20039066801.至少一种通式I的化合物或其药物学可接受的前药、盐、水合物、溶剂合物、晶体形 式或非对映异构体在制备用于在患者中调节微管聚合的药物中的应用，其中2.如权利要求1的应用，其中所述化合物选自以下组中3.如权利要求1和2的应用，其中所述药物用于治疗与过度增殖相关的病症或疾病。4.如权利要求2的应用，其中所述与过度增殖相关的病症或疾病选自以下组中癌症、 传染病、血管再狭窄以及炎性疾病。5.通式II的化合物或其药物学可接受的前药、盐、水合物、溶剂合物、晶体形式或非对 映异构体，6.如权利要求5的化合物，它们选自以下组中7.8.如权利要求7的通式(III)的化合物，其中所述化合物为通式(IV)的化合物或其药 物学可接受的前药、盐、水合物、溶剂合物、晶体形式或非对映异构体，9.如权利要求7的化合物，其中所述化合物选自以下组中10.通式(V)的化合物或其药物学可接受的前药、盐、水合物、溶剂合物、晶体形式或非 对映异构体，11.12.下式的化合物或其药物学可接受的前药、盐、水合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：克里斯托弗·约翰·伯恩斯，安德鲁·弗雷德里克·威尔克斯，迈克尔·弗朗西斯·哈特，哈里森·西坎伊卡，埃曼纽乐·凡蒂诺，科利特·格洛丽亚·西姆斯，
申请(专利权)人：YM生物科学澳大利亚私人有限公司，
类型：发明
国别省市：AU