用于缓解疼痛的新方法及组合物技术

本发明专利技术提供一种长期缓解受治疗者慢性疼痛的方法，包括在至少三天时间无α－２Ａ受体激活作用的情况下，激活受治疗者的止痛α肾上腺素能受体，从而在无持续的受体激活作用的情况下，维持慢性疼痛的缓解。止痛α肾上腺素能受体可为，例如，α－２Ｂ受体。　　　　　　　　　 本发明专利技术提供一种长期缓解受治疗者慢性疼痛的方法，包括在至少三天时间无α－２Ａ受体激活作用的情况下，激活受治疗者的止痛α肾上腺素能受体，从而在无持续的受体激活作用的情况下，维持慢性疼痛的缓解。止痛α肾上腺素能受体可为，例如，α－２Ｂ受体。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
用于缓解疼痛的新方法及组合物的制作方法
技术介绍
专利
本专利技术总体涉及疼痛的治疗以及慢性疼痛的长效缓解，具体而言，涉及α肾上腺素能激动剂和α-2A肾上腺素能受体的选择性拮抗剂。背景信息临床疼痛包括伤害性疼痛和神经性疼痛。各类疼痛的特征是损伤部位及相邻组织的超敏性。虽然伤害性疼痛通常持续时间有限，并且对已有的类吗啡物质的治疗有良好的响应，但神经性疼痛可在引发症治愈后持续很长时间，明显的实例例如截肢后常伴随着“剧痛”。诸如慢性神经痛的慢性疼痛综合症由任何大量的身体损伤引起，包括外科手术、压迫性损伤或外伤、感染性因子、毒药、炎症或代谢病如糖尿病或局部缺血。不幸的是，诸如慢性神经痛的慢性疼痛通常对已有的药物治疗有抵抗作用。并且，现有的治疗有严重的副作用如认知改变、镇静作用、反胃以及对麻醉药的依存症。很多神经痛和其它慢性疼痛病的患者由于年龄大或有其它病症而限制了他们对已有的止痛药治疗所伴随的副作用的耐受。在不产生过度副作用的情况下，现有治疗无法充分缓解神经痛，显而易见的事实是慢性疼痛患者通常意志消沉，有自杀倾向。α-2肾上腺素能激动剂，由于不存在呼吸抑制作用和潜在的依存症，正开发成为现有止本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种缓解受治疗者疼痛的方法，包括　　　　向所述受治疗者给药包括有效量的α肾上腺素能激动剂的药用组合物和包括有效量的选择性α－２Ａ拮抗剂的药用组合物。

【技术特征摘要】
US 2002-5-21 10/153,1541.一种缓解受治疗者疼痛的方法，包括向所述受治疗者给药包括有效量的α肾上腺素能激动剂的药用组合物和包括有效量的选择性α-2A拮抗剂的药用组合物。2.根据权利要求1的方法，其特征在于所述疼痛是神经痛。3.根据权利要求2的方法，其特征在于所述疼痛由糖尿病神经病变引起。4.根据权利要求1的方法，其特征在于所述疼痛是内脏疼痛。5.根据权利要求1的方法，其特征在于所述疼痛是手术后疼痛。6.根据权利要求1的方法，其特征在于所述疼痛由癌症或癌症治疗引起。7.根据权利要求1的方法，其特征在于所述疼痛是炎症疼痛。8.根据权利要求7的方法，其特征在于所述疼痛是关节疼痛。9.根据权利要求7的方法，其特征在于所述疼痛是肠道激惹综合征疼痛。10.根据权利要求1的方法，其特征在于所述疼痛是头痛。11.根据权利要求1的方法，其特征在于所述α肾上腺素能激动剂是pan-α-2激动剂。12.根据权利要求11的方法，其特征在于所述pan-α-2激动剂是pan-α-1 pan-α-2激动剂。13.根据权利要求1的方法，其特征在于所述α肾上腺素能激动剂是一种化合物，选自可乐定、溴莫尼定、替扎尼定、dexemedetomidine、去甲肾上腺素、由分子式 [“分子式1”]表示的化合物，由分子式 [“分子式2”]表示的化合物及其所有可药用的盐、酯、酰胺、立体异构体和外消旋混合物。14.根据权利要求1、11、12或13的方法，其特征在于所述选择性α-2A拮抗剂是4-咪唑或其可药用的盐、酯、酰胺、立体异构体或外消旋混合物。15.根据权利要求14的方法，其特征在于所述选择性α-2A拮抗剂是分子式 [“分子式13”]表示的化合物或其可药用的盐、酯、酰胺、立体异构体或外消旋混合物。16.根据权利要求1的方法，其特征在于所述选择性α-2A拮抗剂是BRL48962或其可药用的盐、酯、酰胺、立体异构体或外消旋混合物。17.根据权利要求1的方法，其特征在于所述选择性α-2A拮抗剂是外周受限的。18.根据权利要求1的方法，其特征在于所述α肾上腺素能激动剂和所述选择性α-2A拮抗剂通过外周给药。19.根据权利要求1或权利要求18的方法，其特征在于所述α肾上腺素能激动剂通过口服给药。20.根据权利要求1或权利要求18的方法，其特征在于所述选择性α-2A拮抗剂通过口服给药。21.根据权利要求1或权利要求18的方法，其特征在于所述α肾上腺素能激动剂通过皮下微型泵给药。22.根据权利要求1或权利要求18的方法，其特征在于所述选择性α-2A拮抗剂通过皮下微型泵给药。23.根据权利要求1的方法，其特征在于所述α肾上腺素能激动剂和所述选择性α-2A拮抗剂在至少三天时间重复或连续给药。24.根据权利要求23的方法，其特征在于疼痛的缓解可在所述受治疗者中无显著α肾上腺素能激动剂水平时持续。25.一种止痛组合物，包括具有最低限度α-2A激动剂活性的α肾上腺素能激动剂，所述激动剂具有产生无伴随镇静作用的外周止痛作用的能力。26.根据权利要求25的止痛组合物，其特征在于所述外周止痛作用足以将疼痛降低至少50％且无伴随镇静作用。27.根据权利要求26的止痛组合物，其特征在于需要比将疼痛降低至少50％所需的剂量大至少10倍的剂量以将运动神经或肌肉活性减少20％。28.根据权利要求27的止痛组合物，其特征在于需要比将疼痛降低至少50％所需的剂量大至少100倍的剂量以将运动神经或肌肉活性减少20％。29.根据权利要求28的止痛组合物，其特征在于需要比将疼痛降低至少50％所需的剂量大至少1000倍的剂量以将运动神经或肌肉活性减少20％。30.根据权利要求25或权利要求26的止痛组合物，其特征在于基本无低血压作用。31.根据权利要求25或权利要求26的止痛组合物，其特征在于所述激动剂不是硫脲或其衍生物。32.根据权利要求25或权利要求26的止痛组合物，其特征在于所述激动剂不是硫脲或4-咪唑或其衍生物。33.一种缓解受治疗者疼痛的方法，包括向所述受治疗者外周给药包括有效量的具有最低限度α-2A激动剂活性的α肾上腺素能激动剂的药用组合物，从而产生无伴随镇静作用的外周止痛。34.根据权利要求33的方法，其特征在于所述外周止痛足以将疼痛降低至少50％且无伴随镇静作用。35.根据权利要求33或权利要求34的方法，其特征在于所述外周止痛基本在无低血压作用的情况下发生。36.根据权利要求33或权利要求34的方法，其特征在于所述具有最低限度α-2A激动剂活性的α肾上腺素能激动剂不是硫脲或其衍生物。37.根据权利要求33或权利要求34的方法，其特征在于所述具有最低限度α-2A激动剂活性的α肾上腺素能激动剂不是硫脲或4-咪唑或其衍生物。38.根据权利要求33的方法，其特征在于所述疼痛是神经痛。39.根据权利要求38的方法，其特征在于所述疼痛由糖尿病神经病变引起。40.根据权利要求33的方法，其特征在于所述疼痛是内脏疼痛。41.根据权利要求33的方法，其特征在于所述疼痛是手术后疼痛。42.根据权利要求33的方法，其特征在于所述疼痛由癌症或癌症治疗引起。43.根据权利要求33的方法，其特征在于所述疼痛是炎症疼痛。44.根据权利要求43的方法，其特征在于所述疼痛是关节疼痛。45.根据权利要求43的方法，其特征在于所述疼痛是肠道激惹综合征疼痛。46.根据权利要求33的方法，其特征在于所述疼痛是头痛。47.根据权利要求33的方法，其特征在于所述具有最低限度α-2A激动剂活性的α肾上腺素能激动剂是具有最低限度α-2A激动剂活性的α-2B激动剂。48.根据权利要求47的方法，其特征在于所述具有最低限度α-2A激动剂活性的α-2B激动剂是硫酮。49.根据权利要求48的方法，其特征在于所述具有最低限度α-2A激动剂活性的α-2B激动剂是由分子式 [“分子式3”]表示的化合物或其可药用的盐、酯、酰胺、立体异构体或外消旋混合物。50.根据权利要求49的方法，其特征在于所述具有最低限度α-2A激动剂活性的α-2B激动剂是由分子式 [“分子式3”]表示的化合物的(-)对映异构体或其可药用的盐或酯。51.根据权利要求48的方法，其特征在于所述具有最低限度α-2A激动剂活性的α-2B激动剂是由分子式 [“分子式11”]表示的化合物或其可药用的盐、酯、酰胺、立体异构体或外消旋混合物。52.根据权利要求47的方法，其特征在于所述具有最低限度α-2A激动剂活性的α-2B激动剂是一种咪唑啉酮。53.根据权利要求52的方法，其特征在于所述具有最低限度α-2A激动剂活性的α-2B激动剂是由分子式 [“分子式4”]表示的化合物或其可药用的盐、酯、酰胺、立体异构体或外消旋混合物。54.根据权利要求53的方法，其特征在于所述具有最低限度α-2A激动剂活性的α-2B激动剂是由分子式 [“分子式4”]表示的化合物的(+)对映异构体或其可药用的盐或酯。55.根据权利要求47的方法，其特征在于所述具有最低限度α-2A激动剂活性的α-2B激动剂是由选自下述分子式 [分子式5] [分子式6] [分子式9] [分子式14]之一所表示的化合物及其所有可药用的盐、酯、酰胺、立体异构体和外消旋混合物。56.根据权利要求33的方法，其特征在于所述具有最低限度α-2A激动剂活性的α肾上腺素能激动剂通过口服给药。57.根据权利要求33的方法，其特征在于所述具有最低限度α-2A激动剂活性的α肾上腺素能激动剂通过皮下微型泵给药。58.一种筛选产生无伴随镇静作用的外周止痛作用的有效试剂的方法，包括如下步骤为(a)将α-2A受体与具有止痛活性的α肾上腺素能激动剂接触；并且(b)确定所述激动剂是否具有α-2A激动剂活性，其中无α-2A激动剂活性表明所述具有止痛活性的α肾上腺素能激动剂是一种产生无伴随镇静作用的外周止痛作用的有效试剂。59.一种筛选产生无伴随镇静作用的外周止痛作用的有效试剂的方法，包括如下步骤(a)将α-2A受体与试剂接触；(b)确定所述试剂是否具有α-2A激动剂活性；(c)将α-2B受体与所述试剂相接触；以及(d)确定所述试剂是否具有α-2B激动剂活性，其中无α-2A激动剂活性，同时存在有α-2B激动剂活性，表明所述试剂是产生无伴随镇静作用的外周止痛作用的有效试剂。60.一种筛选产生无伴随镇静作用的外周止痛作用的有效试剂的方法，包括如下步骤(a)向具有至少野生型水平α-2A受体活性的对照动物外周给药α肾上腺素能激动剂；(b)检测所述对照动物中的止痛作用；(c)向具有较低水平的α-2A受体表达或活性的相应动物外周给药与所述对照动物用药量相近或更大量的所述α肾上腺素能激动剂；以及(d)检测具有较低水平的α-2A受体表达或活性的所述相应动物中的止痛作用，其中所述对照动物中无止痛作用...

【专利技术属性】
技术研发人员：DW吉尔，JE唐奈罗，
申请(专利权)人：阿勒根公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]