一种氯唑西林钠的结晶方法技术

本发明专利技术提供了一种新的氯唑西林钠的结晶方法，包括以下步骤：按照质量比为1.0∶0.5～2.5，称取6-氨基青霉烷酸、3-邻氯苯基-5-甲基-4-异噁唑酰氯；在6-氨基青霉烷酸加入水、丙酮制成溶液A；将3-邻氯苯基-5-甲基-4-异噁唑酰氯加入丙酮中，制成溶液B；溶液B加入溶液A中，搅拌均匀，进行酰化反应0.5-4h；反应完毕后，加酸酸化，加入低级醇与乙酸丁酯的混合液萃取；加入异辛酸钠有机溶液进行成盐反应，进行减压蒸馏，养晶；抽滤、洗涤，干燥。本发明专利技术方法可有效提高氯唑西林钠的产品质量及收率，缩短生产周期，降低生产成本。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及化合物的制备方法，具体地说是氯唑西林钠的结晶方法。
技术介绍
氯唑西林钠(Cloxacillin Sodium)为广谱半合成青霉素，适用于敏感菌所致的呼 吸道感染、胃肠道感染、尿路感染、软组织感染、心内膜炎、脑膜炎、败血症等。也可用于化脓 性链球菌或肺炎球菌与耐青霉素葡萄球菌所致的混合感染。氯唑西林钠的化学名为0S， 5R，6R)-3，3- 二甲基-6--7-氧代-4-硫 杂-1-氮杂双环庚烷-2-甲酸钠盐，分子量为475. 87，分子式=C19H17ClN3NaO5S -H2O,化学结构式为 氯唑西林钠的制备方法通常为将3-邻氯苯基-5-甲基-4-异噁唑酰氯(简称酰氯 邻氯)、6_氨基青霉烷酸(6-APA)分别用丙酮溶解后混合，进行酰化反应，反应完毕后酸化， 用醋酸丁酯进行萃取，得到氯唑西林酸丁酯溶液，再加入含有异辛酸钠的醋酸丁酯溶液，反 应生成氯唑西林钠结晶，结晶洗涤后进行真空干燥。由于结晶反应会受反应速度、扩散速 度、扩散速度、质点排列速度以及反应热、相变热等诸多因素的影响，因此，现有方法存在液 相含量低、过滤时间长，不易干燥，晶体小且不完整，晶体粒度不均勻，批间差异大，收率低， 可见异物不合格，残留溶媒偏高、生产成本高等缺点。本专利技术的目的就是要提供一种新的氯唑西林钠的结晶方法，以期有效提高氯唑西 林钠的产品质量及收率，缩短生产周期，降低生产成本。本专利技术的目的是这样实现的本专利技术所提供的氯唑西林钠的结晶方法，包括以下步骤a)按照质量比为1.0 0.5 2. 5，称取6-氨基青霉烷酸、3-邻氯苯基-5-甲 基-4-异噁唑酰氯；b)按照6-氨基青霉烷酸、水、丙酮的质量体积比为1. 0 5. 0 50. 0 5 50. 0 计，在6-氨基青霉烷酸加入水，冰浴降温，用碱调节pH至5. 0 9. 0，然后加入丙酮制成溶 液A ；C)按照3-邻氯苯基-5-甲基-4-异噁唑酰氯、丙酮的质量体积比为1. 0 5. 0 50. 0计，将3-邻氯苯基-5-甲基-4-异噁唑酰氯加入丙酮中，调节溶液pH值为5. 0-9. 0，权利要求1.，其特征在于它包括以下步骤(a)按照质量比为1.0 0.5 2. 5，称取6-氨基青霉烷酸、3-邻氯苯基-5-甲基-4-异 噁唑酰氯；(b)按照6-氨基青霉烷酸、水、丙酮的质量体积比为1.0 5.0 50.0 5 50.0 计，在6-氨基青霉烷酸加入水，冰浴降温，用碱调节pH至5. 0 9. 0，然后加入丙酮制成溶 液A ；(c)按照3-邻氯苯基-5-甲基-4-异噁唑酰氯、丙酮的质量体积比为1.0 5.0 50. 0计，将3-邻氯苯基-5-甲基-4-异噁唑酰氯加入丙酮中，调节溶液pH值为5. 0-9. 0， 制成溶液B ；(d)溶液B加入溶液A中，搅拌均勻，进行酰化反应0.5-4h ；(e)反应完毕后，加酸酸化，终点控制PH至1.0-4.0，加入质量比为1 1 9的低级 醇与乙酸丁酯的混合液萃取；(f)在e步骤的萃取液中，加入异辛酸钠有机溶液进行成盐反应，其中异辛酸钠的用量 以3-邻氯苯基-5-甲基-4-异噁唑酰氯异辛酸钠的摩尔比为1 0.5 2.0计；当所生 成的氯唑西林钠含量达为5-25% (mg/ml)时，进行减压蒸馏，当晶体析出后，进行养晶；(g)然后进行抽滤、洗涤，抽真空干燥。2.根据权利要求1所述的氯唑西林钠的结晶方法，其特征在于在f步骤采用减压蒸馏 过程中，减压蒸馏的负压力控制在-0. 070Mpa-0. 098Mpa。3.根据权利要求1或2所述的氯唑西林钠的结晶方法，其特征在于在e步骤中萃取溶 剂选择质量比为1 1 9的低级醇与乙酸丁酯的混合液，养晶时间控制在5-60分钟。全文摘要本专利技术提供了一种新的氯唑西林钠的结晶方法，包括以下步骤按照质量比为1.0∶0.5～2.5，称取6-氨基青霉烷酸、3-邻氯苯基-5-甲基-4-异噁唑酰氯；在6-氨基青霉烷酸加入水、丙酮制成溶液A；将3-邻氯苯基-5-甲基-4-异噁唑酰氯加入丙酮中，制成溶液B；溶液B加入溶液A中，搅拌均匀，进行酰化反应0.5-4h；反应完毕后，加酸酸化，加入低级醇与乙酸丁酯的混合液萃取；加入异辛酸钠有机溶液进行成盐反应，进行减压蒸馏，养晶；抽滤、洗涤，干燥。本专利技术方法可有效提高氯唑西林钠的产品质量及收率，缩短生产周期，降低生产成本。文档编号C07D499/76GK102070653SQ20111002248公开日2011年5月25日 申请日期2011年1月20日 优先权日2011年1月20日专利技术者刘敏, 刘欣, 孙振军, 安欣林, 张义恩, 李振强, 李晓宇, 焦玮, 郝小良, 郭秀敏, 金树辉, 韩志伟 申请人:河北华日药业有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种氯唑西林钠的结晶方法，其特征在于它包括以下步骤：（ａ）按照质量比为１．０∶０．５～２．５，称取６－氨基青霉烷酸、３－邻氯苯基－５－甲基－４－异噁唑酰氯；（ｂ）按照６－氨基青霉烷酸、水、丙酮的质量体积比为１．０∶５．０～５０．０∶５～５０．０计，在６－氨基青霉烷酸加入水，冰浴降温，用碱调节ｐＨ至５．０～９．０，然后加入丙酮制成溶液Ａ；（ｃ）按照３－邻氯苯基－５－甲基－４－异噁唑酰氯、丙酮的质量体积比为１．０∶５．０～５０．０计，将３－邻氯苯基－５－甲基－４－异噁唑酰氯加入丙酮中，调节溶液ｐＨ值为５．０－９．０，制成溶液Ｂ；（ｄ）溶液Ｂ加入溶液Ａ中，搅拌均匀，进行酰化反应０．５－４ｈ；（ｅ）反应完毕后，加酸酸化，终点控制ＰＨ至１．０－４．０，加入质量比为１∶１～９的低级醇与乙酸丁酯的混合液萃取；（ｆ）在ｅ步骤的萃取液中，加入异辛酸钠有机溶液进行成盐反应，其中异辛酸钠的用量以３－邻氯苯基－５－甲基－４－异噁唑酰氯∶异辛酸钠的摩尔比为１∶０．５～２．０计；当所生成的氯唑西林钠含量达为５－２５％（ｍｇ／ｍｌ）时，进行减压蒸馏，当晶体析出后，进行养晶；（ｇ）然后进行抽滤、洗涤，抽真空干燥。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：李晓宇，张义恩，郝小良，郭秀敏，金树辉，安欣林，韩志伟，刘敏，李振强，刘欣，焦玮，孙振军，
申请(专利权)人：河北华日药业有限公司，
类型：发明
国别省市：13