一种贝利司他的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种新的贝利司他的合成方法，该方法是以苯甲酸为起始原料，经氯磺化、苯胺缩合、还原、氧化、Witting‑Horner缩合及水解、酰氯化及羟胺缩合等6步反应制备得到目标化合物。该方法的起始原料苯甲酸廉价易得，且一步实现磺酰化及酰氯化反应，缩短了制备时间，提高了收率。在氧化过程中该发明专利技术采用廉价且不含金属离子的氧化试剂，使原料药易于达到重金属离子限度的要求，降低了对环境的污染。该方法的所有反应中间体均为固体，可用成盐或重结晶的方法进行纯化，避免了费时费力的柱色谱纯化，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物化学
，具体涉及抗癌药贝利司他的合成方法。
技术介绍
贝利司他的化学名称为N-羟基-3-(3-苯基氨基磺酰基苯基)丙烯酰胺；英文化学名称为N-Hydroxy-3-(3-phenylsulfamoylphenyl)acrylamide；分子式为C15H14N2O4S；分子量为318.35；CAS登记号为414864-00-9；商品名为Beleodaq。贝利司他(Belinostat)是一种异羟戊酸结构的小分子，为Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅳ型组蛋白脱乙酰化酶抑制剂(HDACI)，是由TopoTarget和Spectrum公司联合开发的，主要用于治疗复发或难治性外周淋巴瘤(PTCL)。组蛋白乙酰转移酶和组蛋白脱乙酰化酶是基因表达过程中调节器，组蛋白的乙酰化作用可以使基因表达，而脱乙酰化作用则会抑制基因表达，在肿瘤细胞中，组蛋白脱乙酰化作用可使肿瘤的抑制基因沉默，从而促进肿瘤增长。因此，组蛋白脱乙酰化酶抑制剂可以恢复肿瘤抑制基因从而抑制肿瘤生长。贝利司他在2014年7月3日获美国FDA初步批准，用于治疗成人复发难治性外周淋巴瘤，该药为静脉注射剂。贝利司他是自2009年以来用于PTCL治疗的第3种药物，此前，普拉曲沙(Folotyn，2009年)被批准用于复发或难治性PTCL患者，罗咪酯肽(Istodax，2011年)被批准用于之前至少接受过一种治疗的PTCL患者。在Ⅱ期临床阶段，贝利司他使129例PTCL患者中的25.8％<br>病情得到改善。目前临床正在研究贝利司他的单药或联合用药对白血病及实体瘤的治疗作用。贝利司他最早的合成方法是由WO02030879公开的，该合成路线在第一步磺化反应中用到发烟硫酸，在储存、运输和使用过程中均存在安全隐患，并且造成环境污染。2010年，张弈华等(SyntheticCommunications，40(17):2520-2524)公开了贝利司他的另一种合成路线，该路线尽管避免了发烟硫酸及氯化亚砜的使用，但在第三步采用了重氮化反应，第五步磺化反应用到SO2气体，在大规模的生产中仍存在很大的安全隐患。为了更适合工业化生产，2012年万乐药业在专利CN102786448公开了一种新的合成方法，该方法以间羧基苯磺酸钠为原料，经酯化、氯代、缩合、还原、氧化、缩合反应得中间体，然后再经水解，酰氯化、缩合反应得到目标化合物贝利司他，该方法的不足：其一、在酰氯化过程中用到了管制剧毒品三氯氧磷，从采购、运输、管理上都大大增加了成本，且当三氯氧磷用量较大时可能发生危险事故；其二、在氧化过程中用PCC做氧化剂，有氧化产率低、重金属铬污染、后处理麻烦等缺点；其三、该方法操作步骤多，生产周期长，需要进一步改进。2014年该公司在专利CN104478769A改进了上述路线，反应路线如下：该路线第二步将酰氯化试剂改为氯化亚砜或草酰氯，氧化反应试剂改2-碘酰基苯甲酸(IBX)，将多步反应合为一步。该路线相比于上述几条路线来说虽然更适合工业化生产，但仍有改进之处。就工业化生产来说，该路线起始原料不易获得，生产成本会增加，从第一二步看，该路线先成酯，然后进行氯代后再与苯胺缩合，反应过程较为复杂；该方法在氧化过程中将氧化剂改为2-碘酰基苯甲酸，虽然避免了金属铬离子的污染、提高了收率，但该氧化剂价格较为昂贵，不利于工业化的大量生产。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种更适合工业化生产的贝利司他的合成路线，该方法以苯甲酸为起始原料，经氯磺化、缩合、还原、Swern氧化、Witting-Horner缩合及水解、酰氯化及与羟胺缩合六个步骤制备得到，该方法合成简单，易于操作，缩短了生产时间，提高了反应收率，且反应中所用物料廉价易得，更适合工业化生产。本专利技术的技术方案如下：一种贝利司他的合成方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：步骤1)苯甲酸与氯磺酸反应，得化合物Ⅱ；步骤2)化合物Ⅱ在碱性试剂存在下与苯胺进行缩合反应，得化合物Ⅲ；步骤3)化合物Ⅲ在还原剂存在下进行还原反应，得化合物Ⅳ；步骤4)化合物Ⅳ在氧化剂和助氧化剂的存在下进行氧化反应，得化合物Ⅴ；其中所述氧化剂为DMSO，所述助氧化剂为三氧化硫吡啶络合物或五氧化二磷；步骤5)化合物Ⅴ中加入磷酰基乙酸三甲酯和碳酸盐水溶液或磷酰基乙酸三乙酯和碳酸盐水溶液进行缩合反应，反应完全后加入碱溶液水解，得化合物Ⅵ；步骤6)化合物Ⅵ在酰氯化试剂存在下进行酰氯化反应，酰氯产物与羟胺进行缩合反应，得到化合物Ⅰ。进一步地，在步骤1)中，所述的苯甲酸与氯磺酸的摩尔比为1：4～15，优选为1:5～10。进一步地，在步骤1)中，将氯磺酸加入苯甲酸中，50～120℃下搅拌反应，反应完毕后将反应液缓慢加入冰水中，析出固体，减压抽滤，干燥，得化合物Ⅱ，其中反应温度优选为90～100℃。进一步地，在步骤2)中，所述的碱性试剂与化合物Ⅱ的摩尔比为1～3：1，苯胺与化合物Ⅱ的摩尔比为1～3：1。进一步地，所述的碱性试剂为吡啶、N-甲基吡咯烷酮、N-甲基吗啉中的一种。进一步地，在步骤2)中，将化合物Ⅱ溶解在乙酸乙酯或四氢呋喃中，加入碱性试剂和苯胺，室温搅拌至反应完全，调pH为2～3使产物析出，得化合物Ⅲ。进一步地，在步骤3)中，将化合物Ⅲ溶于四氢呋喃或乙醚中，将其滴加至冰浴中的还原剂溶液中，搅拌5-15min后，在50～100℃下回流反应，得化合物Ⅳ，其中所述的还原剂为氢化锂铝、NaBH4/I2、NaBH4/H2SO4中的一种，所述的还原剂与化合物Ⅲ的摩尔比为1～4：1。所述还原剂溶液是指溶于四氢呋喃或乙醚的含还原剂的溶液。进一步地，在步骤4)中，所述氧化剂与化合物Ⅳ的摩尔比为2～10：1，优选为5～10：1，助氧化剂与化合物Ⅳ的摩尔比为1～8：1，优选为3～6：1。进一步地，在步骤4)中，化合物Ⅳ溶于有机溶剂中，加入氧化剂和缚酸剂，搅拌5-10min后，向该溶液中加入助氧化剂，室温搅拌，反应完毕后，加入pH为1-5的盐酸或硫酸溶液，用有机溶剂萃取，合并有机相并浓缩，浓缩液中加入亚硫酸氢钠的水溶液搅拌，用有机溶剂洗涤，水层中加入饱和碳酸钠溶液，用有机溶剂萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，得化合物Ⅴ；其中，化合物Ⅳ溶于二氯甲烷、四氢呋喃、氯仿或乙酸乙酯，反应完毕后产品的萃取以及洗涤所用有机溶剂为二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯。所述缚酸剂可以使用本领域常规缚酸剂，优选三乙胺、乙二胺等试剂。进一步地，在步骤5)中，将化合物Ⅴ溶于四氢呋本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种贝利司他的合成方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：步骤1)苯甲酸与氯磺酸反应，得化合物Ⅱ；步骤2)化合物Ⅱ在碱性试剂存在下与苯胺进行缩合反应，得化合物Ⅲ；步骤3)化合物Ⅲ在还原剂存在下进行还原反应，得化合物Ⅳ；步骤4)化合物Ⅳ在氧化剂和助氧化剂的存在下进行氧化反应，得化合物Ⅴ；其中所述氧化剂为DMSO，所述助氧化剂为三氧化硫吡啶络合物或五氧化二磷；步骤5)化合物Ⅴ中加入磷酰基乙酸三甲酯和碳酸盐水溶液或磷酰基乙酸三乙酯和碳酸盐水溶液进行缩合反应，反应完全后加入碱溶液水解，得化合物Ⅵ；步骤6)化合物Ⅵ在酰氯化试剂存在下进行酰氯化反应，酰氯产物与羟胺进行缩合反应，得到化合物Ⅰ。

【技术特征摘要】
1.一种贝利司他的合成方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
步骤1)苯甲酸与氯磺酸反应，得化合物Ⅱ；
步骤2)化合物Ⅱ在碱性试剂存在下与苯胺进行缩合反应，得化合物Ⅲ；
步骤3)化合物Ⅲ在还原剂存在下进行还原反应，得化合物Ⅳ；
步骤4)化合物Ⅳ在氧化剂和助氧化剂的存在下进行氧化反应，得化合物Ⅴ；
其中所述氧化剂为DMSO，所述助氧化剂为三氧化硫吡啶络合物或五氧化二磷；
步骤5)化合物Ⅴ中加入磷酰基乙酸三甲酯和碳酸盐水溶液或磷酰基乙酸三
乙酯和碳酸盐水溶液进行缩合反应，反应完全后加入碱溶液水解，得化合物Ⅵ；
步骤6)化合物Ⅵ在酰氯化试剂存在下进行酰氯化反应，酰氯产物与羟胺进
行缩合反应，得到化合物Ⅰ。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，在步骤1)中，所述的
苯甲酸与氯磺酸的摩尔比为1：4～15。
3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，在步骤1)中，将
氯磺酸加入苯甲酸中，50～120℃搅拌，反应完毕后将反应液缓慢加入冰水中，
析出固体，减压抽滤，干燥，得化合物Ⅱ。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，在步骤2)中，所述的
碱性试剂为吡啶、N-甲基吡咯烷酮或N-甲基吗啉中的一种，所述的碱性试剂与
化合物Ⅱ的摩尔比为1～3：1，苯胺与化合物Ⅱ的摩尔比为1～3：1。
5.根据权利要求1或4所述的合成方法，其特征在于，在步骤2)中，将
化合物Ⅱ溶解在乙酸乙酯或四氢呋喃中，加入碱性试剂和苯胺，室温搅拌至反
应完全，调pH为2～3使产物析出，得化合物Ⅲ。
6.根据权利要求1所述的合成反应，其特征在于，在步骤3)中，将化合
物Ⅲ溶于四氢呋喃或乙醚中，将其滴加至冰浴中的还原剂溶液中，搅拌5-15min
后，在50～100℃下回流反应，得化合物Ⅳ，其中所述的还原剂为氢化锂铝、

\tNaBH4/I2、NaBH4/H2SO4中的一种，所述的还原剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：李悦青，孙滨滨，赵伟杰，郭修晗，曹雷，曹志，吴茜茜，
申请(专利权)人：大连理工大学，
类型：发明
国别省市：辽宁;21