本发明专利技术公开一种脱氧鬼臼毒素类化合物，以及这类化合物的制备方法和用途。本发明专利技术的化合物的结构式如式I所示，式I中的取代基NR1R2为式II所示的哌嗪类化合物，或NR1R2为式III所示的氨基酸酰胺类化合物。本发明专利技术的化合物可在制备抗肿瘤药物中的应用。式I式II式III
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种脱氧鬼白毒素类化合物，以及这类化合物的制备方法和用途。
技术介绍
鬼白毒素(Podophylltoxin)及相关木脂素是一类具有显著细胞毒性的天然活性 物质。上世纪七十年代中期开发的Koposide (VP-16)和Teniposide (VM-26)及九十年代 中期推出的K0p0ph0S(VP-16的前药)都是基于鬼臼毒素母体研究开发的抗肿瘤药物。 从作用机制来讲，VP-16等药物都是通过抑制拓扑异构酶-II (TOP-II)来实现对小细胞 肺癌、非何杰氏病、急性单核细胞白血病、髓性单核细胞白血病、乳腺癌、膀胱癌、睾丸癌等 多种肿瘤的治疗(刘长军等，天然产物研究与开发.1997，9，81-89)。近年来，又有一批鬼 臼毒素类候选药物正在进行临床试验，比如NK-611 (Cancer Chemother. Pharmacol. 1996， 38，217-224)、GL-311 (Pharmaceut. Res. 1999，16，997-1002·)、Fl1782(Tafluposide)(Nat. Prod. R印.2005，22，162-195)等。尤其是发现F11782同时对TOP-I和TOP-II具有抑制活 性的鬼臼脂素类衍生物，主要阻止酶与DNA的结合，并不形成TOP-II-DNA可切割复合物， 也不抑制TOP-II催化循环中的重连步骤；具有微弱的抑制三磷酸酰苷酶(ATPase)的作用 (Anticancer Res. 2002. 22，187-192)。但是这类药物的长期使用也存在或引起了一定的问 题，比如说这类药物的溶解性差的问题，严重的骨髓抑制和口服效果差，以及容易产生耐药 性的问题。为此，发现高效低毒的新型鬼白毒素类化合物仍不失为抗肿瘤药物发现的有效 途径。4- 1 ^ 0 (4-Deoxypodophyllotoxin, DPT) ^ 从 Anthriscus sylvertrisl 中分离出来的鬼白毒素类似物，具有很强抗的有丝分裂活性，且对多种肿瘤细胞表现出 很强的细胞毒性(Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003，13，2629-2632.)，此外它还具有抗炎 (Biol. Pharm. Bull. 2004，27，786-788)、抗菌、抗血小板聚合、杀虫等活性(Chem. Pharm. Bull. 1985，33，704-709)。鉴于其良好的生物活性，引起了越来越多的人对其的关注。其 中，韩国Ahn小组设计合成了一系列DPT的简单酯类化合物，有不少化合物具有比VP-16 强的细胞毒性(Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002，12，3435-3438 ；Eur. J. Med. Chem. 2004，39 189-193)。最近Lim小组研究了 DPT对人宫颈癌(Hela)细胞抗肿瘤活性的原理。结果 显示，DPT能够使细胞停留在细胞分裂周期的G2/M期。分析其原因是DPT能够抑制微管 蛋白聚合而使微管不能实现组装，这样处于细胞分裂周期的细胞就会停止分裂最终导致 细胞的凋亡。他们进一步研究了其作用机理，结果显示，DPT能够扰乱细胞周期蛋白A和 B (CyclinAand B)的表达，导致细胞分裂停止在G2/M期；同时它又能激活能够促进细胞凋 亡的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶 3 和 7(caspases-3 and_7) (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009， 19,4367-4371)。随后的研究发现DPT引起的细胞凋亡与肿瘤抑制基因P53诱导细胞凋亡 基因Bax的表达和以抑癌基因PTEN为媒介的丝/苏氨酸蛋白激酶Akt的抑制有关(Cancer Letters 2010，287，231-239)。脱氧鬼臼的结构改造，一般是通过4'位的脱甲基反应，然后形成酯类化合物，一方面，有些化合物显示了较好的生物活性，但是这些化合物稳定性不高，水溶性没有得到根 本的改善。为克服上述缺点，本专利技术专利技术了一种新型脱氧鬼白毒素化合物，体外实验结果表 明这类化合物具有较好的细胞毒活性、稳定性和适当的脂水分配系数，是一种具有开发为 新型抗肿瘤药物的化合物；在制备方法上，本专利技术通过简单方法高效地合成了关键中间体 及其目标化合物。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种脱氧鬼白毒素类抗肿瘤化合物，同时本专利技术提供这类 新化合物的制备方法及其用途，这种新的化合物预期具有水溶性好，稳定性高和较高的抗 肿瘤作用的特点。本专利技术的化合物的结构式如式I所示。权利要求1.结构如式I的化合物，2.权利要求1所述化合物的制备方法，其特征是以鬼白毒素为原料，首先在碘化钠/ 甲磺酸或溴化氢作用下得到4'-去甲表鬼臼，再用钯碳催化还原得4'-去甲基脱氧鬼 臼，然后再与氯甲酰对硝基苯酯反应制得4'-去甲基脱氧鬼白氧甲酰对硝基苯酯；最后将 4'-去甲基脱氧鬼白氧甲酰对硝基苯酯与式II所代表的哌嗪类化合物在三乙胺或二乙胺 或二异丙胺或N-甲基氨基吡啶催化剂存在下进行反应，得到式I所示的目标化合物。3.权利要求1所述化合物的制备方法，其特征是以鬼白毒素为原料，首先在碘化钠/ 甲磺酸或溴化氢作用下得到4'-去甲表鬼臼，再用钯碳催化还原得4'-去甲基脱氧鬼 臼，然后再与氯甲酰对硝基苯酯反应制得4'-去甲基脱氧鬼白氧甲酰对硝基苯酯；最后将 4'-去甲基脱氧鬼白氧甲酰对硝基苯酯与式III所示的氨基酸酰胺类化合物在三乙胺或 二乙胺或二异丙胺或N-甲基氨基吡啶催化剂存在下进行反应，得到式I所示的目标化合 物，其中式III所示的氨基酸酰胺类化合物的制备方法是以氨基保护的氨基酸与相应式II 示的哌嗪类化合物在二环己基碳二亚胺，或1- (3- 二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐 EDCI，或卡特缩合剂苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鐺六氟磷酸盐催化下反应， 再脱除保护基。4.权利要求2或3所述的化合物的制备方法，其特征是反应中4'-去甲基脱氧鬼臼 氧甲酰对硝基苯酯与式II或III示化合物的物质量比为1 1.3，反应温度为25 35°C，催化剂为三乙胺。5.权利要求1所述的化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。全文摘要本专利技术公开一种脱氧鬼臼毒素类化合物，以及这类化合物的制备方法和用途。本专利技术的化合物的结构式如式I所示，式I中的取代基NR1R2为式II所示的哌嗪类化合物，或NR1R2为式III所示的氨基酸酰胺类化合物。本专利技术的化合物可在制备抗肿瘤药物中的应用。式I式II式III文档编号A61P35/02GK102070645SQ20111000425公开日2011年5月25日 申请日期2011年1月7日 优先权日2011年1月7日专利技术者惠玲, 金岩, 陈世武 申请人:兰州大学本文档来自技高网...
【技术保护点】
结构如式Ⅰ的化合物，＊＊＊式Ⅰ式Ⅰ中ＮＲ↓［１］Ｒ↓［２］为式Ⅱ所示的哌嗪类化合物，或ＮＲ↓［１］Ｒ↓［２］为式Ⅲ所示的氨基酸酰胺类化合物，＊＊＊式Ⅱ＊＊＊式Ⅲ其中：Ｒ↓［３］为甲基，或乙基，或丙基，或丁基，或异丙基，或环丙基，或环丁基，或环戊基，或环己基，或环庚基，或硝基苯基，或氟苯基，或羟基苯基，或甲苯基，或二甲苯基，或环丙基苯基，或环丁戊基苯基，或环戊基苯基，或环己基苯基。Ｒ↓［４］是氢，或甲基，或异丙基，或甲硫亚甲基，或新丁基，或异丁基，或苄基，或羟甲基，或２－羟基乙基，或对羟基苄基；其中氨基酸的构型为Ｌ－构型或Ｄ－构型。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：陈世武，惠玲，金岩，
申请(专利权)人：兰州大学，
类型：发明
国别省市：62
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