一种甲基斑蝥胺注射制剂及其制备方法技术

本发明专利技术涉及药物制剂领域，具体涉及一种甲基斑蝥胺注射制剂及其制备方法。本发明专利技术通过在甲基斑蝥胺中添加磷脂、环糊精、普郎尼克、聚乙烯吡咯烷酮、尿素等助溶物质，增加甲基斑蝥胺的水溶性。本发明专利技术的甲基斑蝥胺注射制剂刺激性小，注射安全性好，临床应用安全性高，病人用药顺应性好。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物制剂领域，具体涉及一种甲基斑蝥胺注射制剂及其制备方法。
技术介绍
甲基斑蝥胺(Methylcantharidimide)是由鞘翅目地胆科昆虫斑蝥分离出的抗癌有效成份斑蝥素的一种衍生物。甲基斑蝥胺具有抑制癌细胞蛋白质核酸的合成作用，对肿瘤细胞有抑制和杀伤作用，主要用于治疗原发性肝癌，对肺癌、食管癌、结肠癌及乳腺癌等也有较好疗效。另外，甲基斑蝥胺对HBV复制有良好的抑制作用，从而具有改善肝功能的功效；另外，甲基斑蝥胺还有升高白血球和刺激骨髓细胞DNA合成的作用，这在抗癌药物中是不多见的。目前，市场上仅有甲基斑蝥胺的口服片剂出售，还未有其他给药途径的制剂如注射剂上市。但是甲基斑蝥胺水中溶解度小，口服药物生物利用度低，患者使用个体差异很大，影响临床治疗效果。CN1679543A公开了一种甲基斑蝥胺的注射制剂，通过加入乙醇、PEG、酸、碱的方式增加甲基斑蝥胺的溶解度，从而研制甲基斑蝥胺注射剂，但是注射剂中含有乙醇，注射时，局部刺激性大，患者用药顺应性差PEG静脉注射有一定的溶血性，临床使用风险性大，甲基斑蝥胺调节酸、碱后，改变了其原有分子结构，进而改变其体内代谢行为，对治疗效果的影响有待评估。而且调节酸、碱对增加甲基斑蝥胺的溶解度并没有较大的提高。
技术实现思路
本专利技术通过在甲基斑蝥胺中加入添加剂增加了甲基斑蝥胺的水溶性，使甲基斑蝥胺能制备成注射制剂，并且本专利技术所用添加剂符合国内外注射剂辅料的要求，刺激性小，注射安全性好，临床应用安全性高，病人用药顺应性好。甲基斑蝥胺在水中的溶解度小，约25mg/ml，不足以使其直接溶解于水中制得注射剂，因此需添加一定量的附加剂，增加甲基斑蝥胺的溶解度，才能制得可注射用的甲基斑蝥胺制剂。本专利技术在研究中发现，加入以下一种或几种添加剂可有效提高甲基斑蝥胺的水溶性磷脂、环糊精、普郎尼克、聚乙烯吡咯烷酮、尿素、右旋糖苷、脱氧胆酸钠、吐温、聚氧乙烯蓖麻油、丙二醇、苯甲酸苄酯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基亚砜。优选的比例是甲基斑蝥胺与添加剂的重量比(下述比例均为重量比)为1∶0.3～50。更优选的添加剂选自磷脂、环糊精、普郎尼克、聚乙烯吡咯烷酮、尿素中的一种或几种。可以在甲基斑蝥胺中直接加入以上一种或者是几种添加剂，甲基斑蝥胺与这些添加剂的重量比为1∶1～30时，甲基斑蝥胺在水中的溶解度可以显著提高，最高可达80mg/ml。也可以将这些添加剂与甲基斑蝥胺制备成固体分散体，当制备成固体分散体，并且甲基斑蝥胺与添加剂的重量比为1∶1～20时，甲基斑蝥胺在水中的溶解度可以显著提高，最高可达100mg/ml。进一步优选的添加剂为普郎尼克和聚乙烯吡咯烷酮，并且甲基斑蝥胺与普郎尼克或聚乙烯吡咯烷酮的重量比优选为1∶2～1∶12。当甲基斑蝥胺与普郎尼克或聚乙烯吡咯烷酮按1∶2～1∶12制备成固体分散体时，甲基斑蝥胺在水中的溶解度可以显著提高，最高可达80mg/ml。固体分散体的制备方法，可以用常用的熔融法、溶剂法、溶剂-熔融法、喷雾干燥法、冷冻干燥法、研磨法制备。本专利技术还优选的添加剂是环糊精，可以是羟丙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精或乙基-β-环糊精等环糊精衍生物。甲基斑蝥胺的注射剂在制备中可以直接加入环糊精增溶，当甲基斑蝥胺与环糊精的重量比为1∶2～20时，甲基斑蝥胺在水中的溶解度可以显著提高，最高可达100mg/ml。更优选的是将甲基斑蝥胺与环糊精制备成环糊精包埋复合物，试验证明，当甲基斑蝥胺与环糊精的重量比为1∶5～10包合时，包合物稳定性好，增溶效果好，甲基斑蝥胺在水中的溶解度可以显著提高，最高可达120mg/ml。环糊精包合物的制备方法可以用药剂学上常规的方法制备，包括饱和水溶液法、研磨法、冷冻干燥法、喷雾干燥法等。其它的几个添加剂也显示了一定的增溶特性，如脱氧胆酸钠、聚氧乙烯蓖麻油、吐温等表面活性剂增溶，当甲基斑蝥胺与表面活性剂重量为1∶1～30时，甲基斑蝥胺的溶解度可以显著提高，最高可达120mg/ml。其中最优选聚氧乙烯蓖麻油，甲基斑蝥胺与聚氧乙烯蓖麻油的重量比为1∶1～10时，甲基斑蝥胺在水中的溶解度可以显著提高，最高可达120mg/ml。甲基斑蝥胺的注射剂还优选以下助溶剂丙二醇、苯甲酸苄酯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基亚砜。甲基斑蝥胺溶解性最大的助溶剂是二甲基甲酰胺，溶剂甲基斑蝥胺与二甲基甲酰胺的比例最优选1∶0.3～10。甲基斑蝥胺的溶解度可以从25mg/ml提高到500mg/ml。从注射安全性考虑甲基斑蝥胺注射剂最优选溶剂为丙二醇，甲基斑蝥胺与丙二醇的比例优选为1∶1～20，甲基斑蝥胺的溶解度可以从25mg/ml提高到70mg/ml。本专利技术的甲基斑蝥胺的注射剂的制备方法，可以按常规的注射剂的方法制得，包括将甲基斑蝥胺与添加剂溶于水中，分装，灭菌，制成甲基斑蝥胺注射液或输液或无菌粉末。如采甲基斑蝥胺是制备成固体分散体或环糊精包合物，则先制备成固体分散体或环糊精包合物，再将固体分散体或环糊精包合物按常规方法制备成注射剂。本专利技术所述注射剂可以是以水为溶剂的液体注射剂，也可以是冻干制剂。其中冻干保护剂可以选自山梨醇、甘露醇、葡萄糖、乳糖、半乳糖、果糖、麦芽糖、蔗糖、木糖、甘露糖、氯化钠、低分子右旋糖苷、甘氨酸、尿素或明胶中的一种或几种。本专利技术的甲基斑蝥胺注射剂比甲基斑蝥胺口服制剂具有较高的生物利用度，下面是生物利用度的对比试验及数据实验动物SD大鼠6只，雌雄各半，体重200～300g给药剂量甲基斑蝥胺片30mg/kg本专利技术研制的注射液30mg/5ml/kg(实施例1制得)实验方法采用双周期交叉给药法，按照体表面积法换算剂量，大鼠灌胃给药，于10、30、60、120、180、240、360分钟眼底静脉取血；一周洗净期后，尾静脉注射给药，于5、10、30、60、120、180、240、360分钟眼底静脉取血。分离血浆，以RP-HPLC法检测血浆中的药物浓度，以矩量法求算曲线下面积AUC0～∞，并计算绝对生物利用度F＝AUCpo/AUCiv*100％ 结果可见，大鼠口服甲基斑蝥胺后，血浆中药物浓度的曲线下面积仅为静注后血浆药物浓度曲线下面积的52.56％。甲基斑蝥胺口服给药后有近一半剂量的药物未被吸收，可见甲基斑蝥胺口服给药并不能充分发挥药效。本专利技术的优点是通过加入无毒无刺激性的添加剂制备了甲基斑蝥胺的注射给药制剂，注射剂不需经过吸收过程，疗效好，起效迅速，个体差异小，方便医生进行临床治疗监测，并可以满足了某些不能口服的重症病人的需要。经实验证明，大鼠体内口服的生物利用度低，绝对生物利用度仅为52.56±10.25％。甲基斑蝥胺的注射剂在达到与口服给药同样的疗效时可以减少给药剂量，降低药物原料成本，减少药物毒副作用。甲基斑蝥胺的注射剂是优于口服片剂的一种新剂型，也符合现在临床癌症患者治疗的需要。具体实施例方式实施例1将甲基斑蝥胺0.3g和1g β-环糊精，室温下，研磨1小时，即制备得到甲基斑蝥胺的β-环糊精包合物，所得包合物按甲基斑蝥胺计每0.3g溶于5ml注射用水中，过滤，灌装，封口，灭菌，即得甲基斑蝥胺的注射液，每支安瓿按甲基斑蝥胺计0.3g/支。实施例2将甲基斑蝥胺0.3g和丙二醇5ml溶于250ml生理盐水中，过滤，灌装，封口，灭菌，即得甲本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种甲基斑蝥胺注射剂，其特征在于含甲基斑蝥胺和添加剂，所述添加剂选自磷脂、环糊精、普郎尼克、聚乙烯吡咯烷酮、尿素、右旋糖苷、脱氧胆酸钠、吐温、聚氧乙烯蓖麻油、丙二醇、苯甲酸苄酯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中的一种或几种。

【技术特征摘要】
1.一种甲基斑蝥胺注射剂，其特征在于含甲基斑蝥胺和添加剂，所述添加剂选自磷脂、环糊精、普郎尼克、聚乙烯吡咯烷酮、尿素、右旋糖苷、脱氧胆酸钠、吐温、聚氧乙烯蓖麻油、丙二醇、苯甲酸苄酯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中的一种或几种。2.权利要求1的甲基斑蝥胺注射剂，其中甲基斑蝥胺与添加剂的重量比为1∶0.3～50。3.权利要求1的甲基斑蝥胺注射剂，其中添加剂选自磷脂、环糊精、普郎尼克、聚乙烯吡咯烷酮、尿素中的一种或几种。4.权利要求3的甲基斑蝥胺注射剂，其中甲基斑蝥胺与添加剂的重量比为1∶1～30。5.权利要求3的甲基斑蝥胺注射剂，其中添加剂为普郎尼克或聚乙烯吡咯烷酮，甲基...

【专利技术属性】
技术研发人员：宋赟梅，齐雪飞，平其能，庄捷，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：84[中国|南京]