吡唑并Ｎ－取代去甲去氢斑蝥酰亚胺衍生物及其合成方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种吡唑并Ｎ－取代去甲去氢斑蝥酰亚胺衍生物及其合成方法与应用，属于斑蝥素衍生物技术领域。本发明专利技术利用氯胺Ｔ，设计出一个１，３偶极环加成反应的简易方法，将五元杂环吡唑环引入去甲基斑蝥素取代芳胺结构中。所制备的新型吡唑类去甲基斑蝥素衍生物可应用在合成抗肿瘤药物上。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于斑蝥素衍生物领域，更具体是涉及一种新型的吡唑并N-取代去甲去 氢斑蝥酰亚胺衍生物及其合成方法与应用。
技术介绍
斑蝥素(cantharidin)是我国民间中药，是治疗恶性肿瘤药物的有效成份。现代 研究证明，其对原发性肝癌有一定疗效，而且有升高白细胞，不抑制免疫系统等优点，因此， 具有很高的药用研究价值，引起人们的广泛关注。但斑蝥素的毒性较大，合成很复杂，近来 研究表明，去甲斑蝥素(norcantharidin)中少了 2， 3位的两个甲基，去甲斑蝥素不仅保持 了较强的抗肿瘤活性和独特的升高白细胞作用，而且毒性大大降低，基本上消除了斑蝥素 对泌尿系统毒剌激副作用。 因此，与斑蝥素骨架修饰有关的一项具有重大意义的合成工作是去掉2，3位甲基 取代。这一结构改变不会影响抗癌活性而毒性有所降低，并且，使得合成步骤简化。另一方 面，斑蝥素衍生物的活性研究进展情况表明，斑蝥素的构效关系如下1)双环[2. 2. 1]庚烷 是斑蝥素的基本骨架环，除去C2或C3上的甲基不会影响其活性；Q或C4上引入取代基会使 其活性降低，在Q位具有绝对立体构型的斑蝥素衍生物对PP2B具有良好的抑制选择性；C5 或C6上可以引入取代基，在C5或C6上引入取代基会相反地影响对PP1和PP2A的相互作用， 同时加强对PP2B的抑制。C5和C6之间也可以是双键；7-氧桥键是必不可缺的，可能是氧原 子能和PP1和PP2A形成氢键的缘故；2)酸酐环上酸酐部分还原则会失去对PP1和PP2A的 抑制作用。 对斑蝥素结构C5或Ce的改造工作一般都只是引入取代基，但药理测试结果不够理想。研究发现，吡唑类杂环衍生物也具有强烈的生理和药理活性，如抗菌，抗痉挛消炎调节植物生长和抗血小板凝聚等作用，在医药和农药的生产中有重要用途。 正是在这启示之下，鉴于不同活性杂环在同一分子中聚集能明显改善或增强化合物的生物活性这一特征，以及生物电子等排原理，我们设计合成在去甲斑蝥素取代芳胺结构中C5和C6双键上进行1， 3 [3+2]偶极环加成引入五元杂环吡唑环，得到一系列含N-取代去甲去氢斑蝥酰亚胺的吡唑衍生物。
技术实现思路
本专利技术的目的在于从分子结构设计和实际应用要求出发，合成一种新型的吡唑并 N-取代去甲去氢斑蝥酰亚胺衍生物。 本专利技术的另一目的在于提供该吡唑类去甲基斑蝥素衍生物的简易合成方法。 —种新型的吡唑并N-取代去甲去氢斑蝥酰亚胺衍生物，它利用氯胺T，设计出一 个1，3偶极环加成反应的简易方法，将五元杂环吡唑环引入去甲基斑蝥素取代芳胺结构 中。其结构通式如说明书附图l所示。 其中&为H、CL、CH3、0CH3、0H或N02 ; R2为2-苯基-2H-1, 2， 3-三唑_4_取代基或喹喔啉_2_取代基。 本专利技术的合成方法分三步进行 (1)去甲去氢斑蝥素的合成。 将顺丁烯二酸酐研细，加入一定量乙醚，室温条件下搅拌至溶解，滴入呋喃，室温 搅拌24-48小时。呋喃与顺丁烯二酸酐发生Diels-Alder反应，制得去甲去氢斑蝥素。 (2) N-取代去甲去氢斑蝥酰亚胺的合成。 将去甲去氢斑蝥素溶于一定量丙酮溶剂中，在搅拌下滴加苯胺的丙酮溶液。反应 l小时后加入醋酸锰、三乙胺和醋酐，升温溶解。在50-6(TC下反应3-8小时。滤去不溶物， 将滤液冷冻，倒入冰水混合物中，析出固体，过滤，滤饼用冰水洗涤，甲醇重结晶，真空干燥。 (3)Cs和Ce双键上，应用氯胺T的简易方法进行1，3[3+2]偶极环加成，引入五元 杂环吡唑环结构，得到这种新型的吡唑并N-取代去甲去氢斑蝥酰亚胺衍生物。 其反应式如说明书附图2所示。 所述的新型吡唑类去甲基斑蝥素衍生物可应用在合成抗肿瘤药物上。 与现有技术相比，本专利技术具有如下有益效果 本专利技术利用氯胺T，设计出一个1，3偶极环加成反应的简易方法，将五元杂环吡唑 环引入去甲基斑蝥素取代芳胺结构中。附图说明 图1为本专利技术的吡唑并N-取代去甲去氢斑蝥酰亚胺衍生物的结构通式； 图2为本专利技术的吡唑并N-取代去甲去氢斑蝥酰亚胺衍生物的合成方程式。具体实施例方式下面实施例进一步说明本专利技术，且仅用于说明本专利技术，而不构成对本专利技术的限制。 实施例内型-(3aR，4S，4aR，7aS，8S，8aR)-6-(苯基)_4，8_环氧+苯 基-3- (2-苯基-2H-1, 2， 3-三唑-4-取代基)_4， 4a， 6， 7a， 8， 8a_六氢妣咯并[3， 4-f]喷唑 并-5， 7 (1H， 3aH) - 二酮(化合物2a)的合成 步骤1 :去甲去氢斑蝥素的合成。 在100mL的锥形瓶中，加入充分研磨细的4. 00g(40mmo1)顺丁烯二酸酐至15mL乙 醚中；待完全溶解后，加入2. 76g(40. 5mmo1)呋喃；充分搅拌，室温放置24-48小时后，减压 过滤，得白色结晶5. 51g，产率83.0X，熔点118-119°C。 步骤2 :N-(4'-苯基)-7_氧杂双环[2， 2， 1] _5_烯_2， 3_甲酰亚胺(化合物la) 的合成。 取步骤1中所制的去甲去氢斑蝥素3. 20g(0. 02mol)溶于30mL丙酮；搅拌下将含 有1.86g(0. 02mol)氨基苯的丙酮溶液滴入去甲去氢斑蝥素反应瓶中，反应放热并逐步有 大量沉淀生成；室温反应1小时后， 一次加入0. 2g醋酸锰，14mL三乙胺和120mL醋酐；升温 后，沉淀逐步溶解，在50-6(TC下反应2-9小时；溶液逐渐澄清，滤去不溶物，将滤液冰冻，倒 入lOOmL冰水混合物中，有白色固体析出，过滤，冰水洗涤2次，甲醇重结晶，真空干燥。得4产物3. 32g，产率68. 8%。 m.p. 162_163°C;IR(KBr) v :3065， 3020 (ArH) ; 1775， 1708 (C = 0); 1627 (C = C) ;1186(C-0-C) ;714 ( = C—H)cm-1。 1H NMR(DMS0_d6) S :7.49(dd， J = 7. 3， 7. 3Hz，2H， ArH) ，7. 42(dd， J = 7. 3，7. 3Hz， 1H， ArH) ， 7. 20 (d， J = 7. 3Hz，2H， ArH) ，6. 61 (s， 2H， C5-H， C6-H) ， 5. 25 (s， 2H， C「H， C4_H) ， 3. 09 (s， 2H， C2_H， C3_H)。 步骤3 :目标终产物2a的合成。 取步骤2所制的的化合物la 0. 24g (lmmol)和2_苯基_4_ ((2_苯腙)甲 基)-2H-l，2，3-三唑0. 29g(l. lmmol)溶于20mL乙醇，加入O. 34g(1.2mmo1)氯胺T，加热 回流3-8小时，TLC跟踪确定反应是否完全。终产物用蒸馏水(30mL)洗净，用二氯甲烷 提取2次，每次15mL。真空干燥。甲醇重结晶，得产物0.44g，产率88. 3%。 m.p. 278°C ; IR(KBr)v :3473(N-C = 0) ， 3064 (ArH) ， 1714 (C = 0)，1597(C = N) ， 1189 (C-O-C) cm—1 ;工H NMR(CDC13) S :8.53(s，lH，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种吡唑并Ｎ－取代去甲去氢斑蝥酰亚胺衍生物，其特征在于：其结构通式如式Ⅰ所示：　　＊＊＊　Ⅰ　　其中：　　Ｒ↓［１］为Ｈ、ＣＬ、ＣＨ↓［３］、ＯＣＨ↓［３］、ＯＨ或ＮＯ↓［２］；　　Ｒ↓［２］为２－苯基－２Ｈ－１，２，３－三唑－４－取代基或喹喔啉－２－取代基。

【技术特征摘要】
一种吡唑并N-取代去甲去氢斑蝥酰亚胺衍生物，其特征在于其结构通式如式I所示其中R1为H、CL、CH3、OCH3、OH或NO2；R2为2-苯基-2H-1，2，3-三唑-4-取代基或喹喔啉-2-取代基。F2009101542340C00011.tif2. —种如权利要求l所述的吡唑并N-取代去甲去氢斑蝥酰亚胺衍生物的合成方法，其 特征在于，包括如下步骤(1) 、去甲去氢斑蝥素的合成将顺丁烯二酸酐研细，加入乙醚，室温条件下搅拌至溶 解，滴入呋喃，室温搅拌24-48小时；呋喃与顺丁烯二酸酐发生Diels-Alder反应，制得去甲 去氢斑蝥素；(2) 、 N...

【专利技术属性】
技术研发人员：邓莉平，
申请(专利权)人：绍兴文理学院，
类型：发明
国别省市：33[中国|浙江]