本发明专利技术公开了一种以乳清酸为原料制备5-氨基-1,2二氢吡唑-3-酮的方法，属于药物中间体合成领域。该方法以乳清酸为原料，先是与水合肼反应生成5-氧-2,5二氢吡唑-3-羧酸；再以三乙胺作碱，5-氧-2,5二氢吡唑-3-羧酸与叠氮磷酸二苯酯反应，发生Curtis重排，水解后生成5-氨基-1,2二氢吡唑-3-酮。本发明专利技术以廉价易得的天然物质为原料，不使用强碱，副产物安全；同时工艺选择合理，设备要求低，操作简单，产率高，总收率可达83％，易于放大，适于大规模制备5-氨基-1,2二氢吡唑-3-酮。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物中间体合成领域，具体涉及一种从乳清酸制备5-氨基-1，2二氢吡 唑-3-酮的合成方法。
技术介绍
乳清酸的化学名称为脲嘧啶-6-羧酸，是一种生物内源性物质。 氨基取代的吡唑化合物是一类非常有用的药物中间体，5-氨基_1，2二氢吡唑-3-酮在合成含氮的稠环芳香化合物方面具有广泛的应用。通过缩合环化反应，所得化合物表 现出多种生物活性，并且在医学上可用于PET成像（Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters ,2013,23(4) ,1017-1021 )。此外，5-氨基-I，2二氢吡唑-3-酮也是一种丙氨酸消旋 酶的抑制剂。 5-氨基_1，2二氢吡唑-3-酮通常由氰基乙酰肼在强碱性条件下发生环化反应制 得。但是，该方法存在缺陷一氰基乙酰肼在强碱性环境中不稳定，尤其会发生水解反应，这 大大地影响了目标产物的收率和质量，需要改进。强碱性条件也对设备有一定要求。 试剂和条件：（III)氢氧化钠，乙醇。该方法收率为50%左右。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种高效、具备大规模制备价值的5-氨基_1，2二氢吡唑-3-酮的合成方法，以期解决现有5-氨基_1，2二氢吡唑-3-酮制备方法中存在的副反应、收率 低、强碱性环境等技术问题。 为了实现上述技术目的，本专利技术是通过以下技术方案予以实现的。 本专利技术描述一种以乳清酸为原料制备5-氨基-1，2二氢吡唑-3-酮的方法，具体包 括如下步骤： (1)将水合肼与反应溶剂加入反应瓶中，将温度升至30~120°C，分3~5次加入乳 清酸，待反应物逐渐溶解，搅拌3~6小时，降温至室温;加入饱和氯化铵水溶液后，收集析出 的白色固体，干燥，得到5-羟基吡唑-4-羧酸； 所述步骤(1)中乳清酸与水合肼的摩尔比为1:3~9; 所述步骤(1)的反应溶剂为水、乙醇或N，N_二甲基甲酰胺； (2)将反应溶剂、三乙胺和步骤（1)得到的5-羟基吡唑-4-羧酸加入反应瓶中，将体 系温度升至45~110°C，分3~5次加入叠氮磷酸二苯酯，搅拌4~6小时，降温至室温;反应结 束后加入氯化铵水溶液;浓缩反应液，加入饱和氯化铵水溶液后，收集析出的白色固体，干 燥，得到5-氨基-1，2二氢吡唑-3-酮； 所述步骤(2)中5-羟基吡唑-4-羧酸:三乙胺:叠氮磷酸二苯酯的摩尔比为1:1.5~ 2:1.2~1.5;所述步骤⑵的反应溶剂为四氢呋喃、甲苯或正己烷。 进一步的，所述步骤（1)中：乳清酸与水合肼的摩尔比为1:5;反应溶剂为水;所述 步骤(2)中：5-羟基吡唑-4-羧酸:三乙胺:叠氮磷酸二苯酯的摩尔比为1:2:1.5;反应溶剂为 甲苯。 本专利技术的制备方法原理是：以乳清酸为原料，1)与水合肼反应生成5-羟基吡唑-4-羧酸;2)三乙胺作碱，5-羟基吡唑-4-羧酸与叠氮磷酸二苯酯(DPPA)反应，发生Curtis重排， 水解后生成5-氨基-1，2二氢吡唑-3-酮。 反应式如下： 与现有技术相比，本专利技术具有以下技术效果： 1、本专利技术以廉价易得的天然物质为原料，不使用强碱，副产物安全。 2、本专利技术中II步骤收率可达90%，并且后处理简单，只需蒸除溶剂，加入氯化铵饱 和水溶液即可析出产品。 3、本专利技术工艺选择合理，设备要求低，操作简单，产率高，总收率可达83 %，易于放 大，适于大规模制备5-氨基-1，2二氢吡唑-3-酮。【具体实施方式】以下结合具体实施例详述本专利技术，但本专利技术不局限于下述实施例。 实施例1 (1)将水(500mL)和水合肼(50%水溶液，300mL，3.0mol，3.0eq)加入反应瓶中，将 体系温度升至60°C。分3次加入乳清酸(化合物I，156g，I .Omol，I .Oeq.)，反应物逐渐溶解， 在该温度下搅拌3小时，降温至室温。加入饱和氯化铵水溶液500mL，有白色固体析出。收集 该沉淀，干燥，得到5-羟基吡唑-4-羧酸110.3g(产率86% )。 (2)将四氢呋喃（500mL)、三乙胺（104.0!1^，0.75111〇1，1.569)和步骤（1)得到的5-羟 基吡唑_4_羧酸(64g，(^5molj. 〇e(1)加入反应瓶中，将体系温度升至5〇°C。分3次加入叠氮 磷酸二苯酯(DPPA，130mL，0.6mol，1.2eq.)，在该温度下搅拌4小时，降温至室温。浓缩反应 液，加入饱和氯化铵水溶液500mL，收集析出的白色沉淀，干燥，得到5-氨基-1，2二氢吡唑-3-酮36.(^(产率73%)。 13〇匪1?(4001抱，0150-(16):3 = 171，166,75。 实施例2 (1)将水(500mL)和水合肼(50%水溶液，500mL，5.0mol，5.0eq)加入反应瓶中，将 体系温度升至90°C。分3次加入乳清酸(化合物I，156g，I .Omol，I .Oeq.)，反应物逐渐溶解， 在该温度下搅拌5小时，降温至室温。加入饱和氯化铵水溶液500mL，有白色固体析出。收集 该沉淀，干燥，得到5-羟基吡唑-4-羧酸121.5g(产率95 % )。 (2)将甲苯（500mL)、三乙胺（138.6!1^，1.〇111〇1，2.〇69)和步骤（1)得到的5-羟基吡 P坐-4-羧酸(64g，0.5mol，1.0 eq)加入反应瓶中，将体系温度升至80°C。分5次加入叠氮磷酸 二苯酯（DPPA，162.5mL，0.75moI，1.5eq.)，在该温度下搅拌5小时，降温至室温。浓缩反应 液，加入饱和氯化铵水溶液500mL，收集析出的白色沉淀，干燥，得到5-氨基-1，2二氢吡唑-3-酮44.7g(产率90% ) C313C NMR(400MHz，DMS0-d6): δ = 171，166,75。 实施例3 (1)将水(500mL)和水合肼(50%水溶液，45〇11^，4.5111〇1，4.569)加入反应瓶中，将 体系温度升至l〇〇°C。分5次加入乳清酸(化合物I，156g，I .Omol，I .Oeq.)，反应物逐渐溶解， 在该温度下搅拌3.5小时，降温至室温。加入饱和氯化铵水溶液500mL，有白色固体析出。收 集该沉淀，干燥，得到5-羟基吡唑-4-羧酸116.2g(产率91 % )。 (2)将正己烷（500mL)、三乙胺（104.0!1^，0.75111〇1，1.569)和步骤（1)得到的5-羟基 吡唑-4-羧酸(64g，0.5mol，1.0 eq)加入反应瓶中，将体系温度升至45°C。分5次加入叠氮磷 酸二苯酯(DPPA，130mL，0.6mol，1.2eq.)，在该温度下搅拌4.5小时，降温至室温。浓缩反应 液，加入饱和氯化铵水溶液500mL，收集析出的白色沉淀，干燥，得到5-氨基-1，2二氢吡唑-3-酮40.8g(产率82% ) C313C NMR(400MHz，DMS0-d6): δ = 171，166,75。 实施例4 (1)将水(500mL)和水合肼(50%水溶液，500mL，5.0mol，5.0eq)加入反应瓶中，将 体系温度升至120°C。分5次加入乳清酸(化合物I，156g，1.0 mol，1.0 eq.)，反应物逐渐溶解， 在该温度下搅拌6小时，降温至室温。加入饱和氯化铵水溶液500mL，有白色本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种以乳清酸为原料制备5‑氨基‑1,2二氢吡唑‑3‑酮的方法，其特征在于包括如下步骤：(1)将水合肼与反应溶剂加入反应瓶中，将温度升至30～120℃，分3～5次加入乳清酸，待反应物逐渐溶解，搅拌3～6小时，降温至室温；加入饱和氯化铵水溶液后，收集析出的白色固体，干燥，得到5‑羟基吡唑‑4‑羧酸；所述步骤(1)中乳清酸与水合肼的摩尔比为1∶3～9；所述步骤(1)的反应溶剂为水、乙醇或N，N‑二甲基甲酰胺；(2)将反应溶剂、三乙胺和步骤(1)得到的5‑羟基吡唑‑4‑羧酸加入反应瓶中，将体系温度升至45～110℃，分3～5次加入叠氮磷酸二苯酯，搅拌4～6小时，降温至室温；反应结束后加入氯化铵水溶液；浓缩反应液，加入饱和氯化铵水溶液后，收集析出的白色固体，干燥，得到5‑氨基‑1,2二氢吡唑‑3‑酮；所述步骤(2)中5‑羟基吡唑‑4‑羧酸∶三乙胺∶叠氮磷酸二苯酯的摩尔比为1∶1.5～2∶1.2～1.5；所述步骤(2)的反应溶剂为四氢呋喃、甲苯或正己烷。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：毕磊，柯健，方晟，傅辰超，
申请(专利权)人：安徽工业大学，
类型：发明
国别省市：安徽;34
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