一种甲酰基瑞舒伐汀钙中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种甲酰基瑞舒伐汀钙中间体的制备方法。以2-甲基-3-羰基戊腈、4-氟苯甲醛和尿素为原料、经环合、氧化、N-取代、还原等反应合成了瑞舒伐他汀钙关键中间体4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基-5-甲酰基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基)嘧啶。该方法与已有的方法相比，反应条件温和，所用的试剂比较便宜，产率较高。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于化合物的化学合成领域，更具体地说，本专利技术涉及一种甲酰基瑞舒伐他汀钙中间体的新的化学合成方法。
技术介绍
瑞舒伐汀钙(rosuvastation calcium)，CAS No：147098-20-2，化学名：双-[(E)-7[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基](3R,5S)-3,5-二羟基-6-庚稀酸]钙盐(2:1)，分子式：(C22H27FN3O6S)2Ca，分子量：1001.15，是由日本Shionogol公司研发的全合成单一对映异构体的新一代他汀类血脂调节药，属于氨基嘧啶衍生物，能强力抑制HMG-CoA还原酶，并具有肝细胞作用选择性。结构式如下：方法一：专利WO2003006439和EP052147公开了一种瑞舒伐他汀钙的合成方法，其中，就涉及到中间体Ⅰ的制备方法，主要步骤如下：上述专利公开的合成方法需要用到的试剂浓硝酸对设备腐蚀性较大，不利于工业化生产；DIBAL-H价格昂贵；DIBAL-H还原需在低温下反应，不利于工业化生产；次氯酸钠容易把中间体醇氧化成酸，反应收率不高。方法二：专利US20050124639和专利WO03097614分别公开了一种瑞舒伐他汀钙的合成方法，其中，就涉及中间体Ⅰ的制备方法，主要步骤如下所示：上述专利公开的合成方法需要用到的试剂DDQ(2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌)毒性很大；TPAP(四正丙基过钌(Ⅶ)酸胺)和DIBAL-H(二异丁基氢化铝)价格昂贵；DIBAL-H还原需在低温下反应，不利于工业化生产；反应收率不高。方法三：专利WO0104100和专利WO0049014分别公开了一种瑞舒伐他汀钙的合成方法，其中，就涉及中间体Ⅰ的制备方法，主要步骤如下所示：上述专利公开的合成方法大多数原料自己合成，且腈类物质剧毒，使此路线的工业应用受到限制，不利于工业化生产。本专利技术的目的在于提供一种生产成本低、条件温和、操作简便、安全有效的一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法。可以通过以下措施达到：一种含甲酰基的瑞舒伐他汀钙中间体4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶类化合物(即式Ⅰ化合物)的制备方法，其以2-甲基-3-羰基戊腈为原料与4-氟苯甲醛和尿素反应合成式Ⅳ化合物，然后与氧化剂氧化得到式Ⅲ化合物，式Ⅲ化合物与N-甲基甲磺酰胺反应制备式Ⅱ化合物，最后与雷尼镍催化反应得到式Ⅰ化合物。本专利技术中的各步反应详细如下：(a)2-甲基-3-羰基戊腈为原料与4-氟苯甲醛和尿素在氯化亚铜、浓硫酸作用下于70-90℃进行反应制备化合物Ⅳ化合物；2-甲基-3-羰基戊腈与4-氟苯甲醛摩尔比1:0.9～1:1.2，与尿素摩尔比1:1～1:3，与氯化亚铜摩尔比1:0.01～1:0.1，与浓硫酸摩尔比1:0.1-1:1；溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇。一种更优选的反应过程为：将1倍量2-甲基-3-羰基戊腈(物质的量为单位)以及0.90～1.2倍量的4-氟苯甲醛(物质的量为单位)溶于有机溶剂，搅拌下滴加0.1-1倍量的浓硫酸(物质的量为单位)和0.01～0.1倍量的氯化亚铜(物质的量为单位)。在70-90℃搅拌反应6-10个小时，最后经分离提纯得到式Ⅳ化合物。反应选用的有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇，优选乙醇。(b)化合物Ⅳ与氧化剂氧化反应得到式Ⅲ化合物；其中化合物Ⅲ与氧化剂的摩尔比为1:1～1:2；氧化剂选自：二氧化锰、三氯化铁、硝酸铈铵；该反应的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈。一种更优选的反应过程为，将1倍量的化合物Ⅳ(物质的量为单位)，1～2倍量的氧化物(物质的量为单位)溶于有机溶剂，室温搅拌12-24个小时，最后分离提纯得到式化合物Ⅲ。该反应氧化剂选自：二氧化锰、三氯化铁、硝酸铈铵，优选三氯化铁；该反应的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈，优选乙醇。(c)化合物Ⅲ与N-甲基甲磺酰胺和碳酸钾在100-120℃下反应得到式Ⅱ化合物；其中化合物Ⅲ、N-甲基甲磺酰胺与碳酸钾的摩尔比为1:1～1:2；1:1～1:3；该反应的溶剂选自乙酸正丁酯、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯。一种更优选的反应过程为：将1倍量的化合物Ⅲ(物质的量为单位)，1-1.2倍量的N-甲基甲磺酰胺(物质的量为单位)和1-3倍量的碳酸钾(物质的量为单位)溶有机溶剂，在100-120℃下搅拌反应4-6个小时，最后经分离提纯得到式Ⅱ化合物。反应选用的溶剂乙酸正丁酯、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯，优选乙酸正丁酯。(d)Ⅱ化合物与雷尼镍、甲酸回流反应得到式Ⅰ化合物；其中式Ⅱ化合物与雷尼镍的质量比为1:1～1:5。一种更优选的反应过程为：将1倍量的化合物Ⅱ(物质重量为单位)，1-5倍量的雷尼镍(物质重量为单位)和甲酸回流搅拌下反应2-8个小时，最后经分离提纯得到式Ⅰ化合物。本专利技术的有益效果：该方法与已有方法相比，反应条件温和，所用的试剂比较便宜，产率较高。具体实施方式以下具体实施例用来进一步说明本专利技术实施例1：4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-氰基-3,4-2(1H)-二氢嘧啶酮的制备方法在500ml配备有搅拌器、温度计和回流冷凝管的玻璃烧瓶中加入22.2g(0.2mol)2-甲基-5羰基戊腈、24.8g(0.2mol)4-氟苯甲醛、21.0g(0.35mol)尿素、200mg(2mmol)氯化亚铜、2ml浓硫酸和250ml乙醇。将烧瓶中的物质在回流和搅拌下加热到80-85℃10个小时以进行反应，形成沉淀的结晶产物，结晶产物收集在滤纸上，用乙醇洗涤以得到49g4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-氰基-3,4-2(1H)-二氢嘧啶酮，收率94.6％，mp:220-223℃。实施例2：4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-氰基-3,4-2(1H)-二氢嘧啶酮的制备方法在500ml配备有搅拌器、温度计和回流冷凝管的玻璃烧瓶中加入22.2g(0.2mol)2-甲基-5羰基戊腈、27.2g(0.22mol)4-氟苯甲醛、24.0g(0.4mol)尿素、200mg(2mmol)氯化亚铜、2ml浓硫酸和250ml甲醇。将烧瓶中的物质在回流和搅拌下加热到65-70℃12个小时以进行反应，形成沉淀的结晶产物，结晶产物收集在滤纸上，用乙醇洗涤以得到48g4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-氰基-3,4-2(1H)-二氢嘧啶酮，收率92.6％。实施例3：4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基-5-氰基嘧啶的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式Ⅰ化合物的制备方法，其特征在于以2‑甲基‑3‑羰基戊腈为原料与4‑氟苯甲醛和尿素反应合成式Ⅳ化合物，然后经氧化剂氧化反应得到式Ⅲ化合物，式Ⅲ化合物与N‑甲基甲磺酰胺反应制备式Ⅱ化合物，最后与雷尼镍催化反应得到式Ⅰ化合物，其反应路线为：

【技术特征摘要】
1.一种式Ⅰ化合物的制备方法，其特征在于以2-甲基-3-羰基戊腈为原料与4-氟苯
甲醛和尿素反应合成式Ⅳ化合物，然后经氧化剂氧化反应得到式Ⅲ化合物，式Ⅲ
化合物与N-甲基甲磺酰胺反应制备式Ⅱ化合物，最后与雷尼镍催化反应得到式
Ⅰ化合物，其反应路线为：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于以2-甲基-3-羰基戊腈为原料与4-氟苯
甲醛和尿素在氯化亚铜、浓硫酸作用下于70-90℃进行反应制备化合物Ⅳ化合物；
2-甲基-3-羰基戊腈与4-氟苯甲醛摩尔比1:0.9～1:1.2，与尿素摩尔比1:1～1:3，
与氯化亚铜摩尔比1:0.01～1:0.1，与浓硫酸摩尔比1:0.1-1:1；溶剂选自甲醇、
乙醇、丙醇、正丁醇、异丁...

【专利技术属性】
技术研发人员：秦延涛，何勇，吴宗好，高永好，
申请(专利权)人：合肥新诺华生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽;34