腹膜透析液（乳酸盐）（低钙）药物组合物制造技术

一种腹膜透析液(乳酸盐)(低钙)组合物，含有1.5-4.0％的葡萄糖，0.5-0.6％的氯化钠，0.01-0.02％的氯化钙，0.004-0.006％的氯化镁，以及0.4-0.5％的乳酸钠，其特征在于所述的腹膜透析液用三羟甲基氨基甲烷调节PH值至7.3-7.7。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种以三羟甲基氨基甲烷调节弱碱性的腹膜透析液(乳酸盐)(低钙)药物组合物。
技术介绍
腹膜透析(peritonealdialysis，PD)是终末期肾衰竭患者重要的肾脏替代疗法(CRRT),由于与血液透析相比，具有适用范围广、透析效率高、残存肾功能保存好、患者生活质量高等优点，在慢性肾功能衰竭的替代疗法中占有愈来愈重要的地位。成功的腹膜透析的关键在于超滤功能良好的腹膜和腹膜透析液。由于腹膜透析治疗的长期性，在治疗过程中腹膜的超滤性能往往会受各种因素影响发生改变，而且这种改变是不可逆的，最终会造成患者腹膜超滤功能丧失，无法再进行腹透治疗。其中腹膜透析液(peritonealdialysisfluid，PDF)的生物相容性差所致腹膜纤维化和超滤失败成为目前腹膜透析急需和必须解决的重要问题。腹腹透析液(peritonealdialysisfluid，PDF)是PD中的核心环节，腹膜透析的基本原理，就是利用患者血清与腹膜腔内腹透液之间各成分的浓度不同所形成的电化学势能差，通过弥散与超滤作用来纠正尿毒症患者血液中的生理异常。腹透液各成分的设置与配伍主要基于这一原理。理想的腹透液不但能充分清除毒素、超滤水分，还能保护腹膜功能，减少超滤衰竭(UFF)的发生。传统的腹透液是以不同浓度的葡萄糖为渗透剂的乳酸盐透析液，多年来的临床实践表明，PD虽然在慢性肾衰的治疗中发挥了十分重要的作用,但从人体生理学角度看,目前常规使用的透析液仍突出存在以下问题:(1)透析液以葡萄糖为主要渗透剂,因其能被腹膜吸收,故其渗透作用维持时间很短,难以达到理想的液体及溶质清除；(2)透析液中某些成分(葡萄糖及碱基等)可以活化炎性细胞因子(生长因子、一氧化氮合成酶),长期使用可以引起腹膜慢性炎性改变,促进腹膜纤维化及增厚；(3)透析液中的葡萄糖在体内被分解后,可以产生大量的糖基化终未产物(AGEs),后者可广泛在体内沉积,尤其在血管壁及腹膜间质沉积后可引起间质增厚,导致超滤功能下降；(4)葡萄糖在高温消毒中可降解形成一系列葡萄糖降解产物(GDPs),GDPs可直接损伤腹膜细胞,并促进AGE形成；(5)透析液中缓冲碱大多采用乳酸盐,它们必须先经过肝脏的代谢转化为碳酸氢盐后,方能起到纠正酸中毒的作用,故对一部分合并有肝脏疾病的患者常有一定的局限性.葡萄糖作为传统的腹膜透析液渗透剂，虽然其本身无直接的生物学毒性，但在高温灭菌和单袋长期储存的过程中会产生大量有毒性的葡萄糖降解产物(glucosedegradationproducts.GDPs)，研究发现加热消毒过程中传统PDF所处的pH值条件(5.5～6.5)可显著增加乙醛、甲醛、丙酮醛、3-脱氧葡萄糖醛酮(3-deoxy-glucosone，3-DG)，3、4-双脱氧葡萄糖酮醛-3-烯(3，4-dideoxyglucosone-3-ene，3，4-DGE)、5-羟甲基糠醛等GDPs的产生。当GDPs进入腹腔时，将损伤腹膜间皮细胞功能，导致大量细胞因子如IL-6、TGF-β，VEGF等产生。因此如腹膜组织长期暴露于高GDPs的腹膜透析液中会诱导并加重腹膜间皮细胞转分化和新生血管形成；另外，GDPs还能将非酶类物质结合到蛋白和脂质，进而形成糖基化终末产物(advancedglycationendproducts，AGE)，AGE结合到含有AGE受体(RAGE)的腹膜间皮细胞层，加重腹膜损伤，并且AGE可进入血液循环，加重动脉粥样硬化和淀粉样变等，因此传统腹膜透析液的长期应用会导致腹膜超滤功能和PD技术的失败，由于普遍认为5-羟甲基糠醛(5-HMF)为葡萄糖降解产物(GDPs)的代表，所以在葡萄糖液体制剂中普遍5-羟甲基糠醛(5-HMF)作为评价指标。虽然葡萄糖具有上述不足，但是目前由于其他渗透剂还不成熟，文献《腹膜透析液的研制概况》(朱洪，中国医院药学杂志，2000，第5期)指出氨基酸、葡萄糖聚合体、小分子晶体甘油、山梨糖醇、木糖醇及果糖、大分子胶体明胶、多聚阳离子、右旋糖酐及多肽都可作为渗透剂，但到目前为止尚没有发现可替代葡萄糖的渗透剂。目前普遍认为葡萄糖溶液在酸性条件下稳定，而且文献报道(pH值对五种大输液稳定性的影响，实用医技杂志，2007，8，3236)葡萄糖溶液半成品pH值越高，成品pH值下降幅度越大，含量下降的越大，5-羟甲基糠醛(5-HMF)产生的越多，药液变色越深，同时其他文献也有类似报道(PH值对葡萄糖注射液稳定性的影响，现代中西医结合杂志，1999,8,1221)，中国药典(2010版)中对于葡萄糖注射液PH要求范围为3.2-6.5，对于葡萄糖氯化钠注射液PH要求范围为3.5-5.5，也说明了上述观点。正是由于腹膜透析液的PH值均≤7，腹膜透析液在使用中出现了一些问题，首先正常人的体液基本上处于弱碱性，例如血液pH值在7.35～7.45、组织液的pH值7.0～7.5、细胞液的pH值7.20～7.45，PH值均≤7的腹膜透析液与体液差距较大会造成较大的刺激性，对腹膜造成损伤，其次终末期肾衰竭患者往往均有酸中毒的问题，长期使用酸性的传统腹膜透析液无疑会加重这一点。另外腹膜透析液中还含有大量的二价钙、镁离子作为缓冲盐，一般认为在碱性条件下透析液中的钙盐、镁盐会与碱基，如氢氧根、碳酸根发生反应造成沉淀。正是由于葡萄糖、二价钙、镁离子的缓冲盐稳定性的要求，研究人员一直困惑于药物的效果、稳定性、刺激性、不良反应之间不可兼得，无法取舍，所以为了保证目前腹膜透析液还是以葡萄糖为促渗剂，以价钙、镁离子为缓冲盐，所以腹膜透析液PH值还是≤7。所以目前腹膜透析液的PH值均≤7，即使是加入碱基也是通过双室袋系统的方法解决，即将碱基与其他二价钙、镁离子分别在双室袋中存放，在使用时将碱基与二价离子相混合，但该种方法成本较高，同时碳酸氢盐与二价钙、镁离子在混匀中易出现局部过饱和现象，增加不溶微粒产生的可能，而且还无法检测，增加了患者的风险。
技术实现思路
本专利技术中“腹膜透析液(乳酸盐)(低钙)”名称为国家食品药品监督管理局为该类透析液统一规定的名称，具体见国家食品药品监督管理局标准YBH00232007，以下可以将腹膜透析液(乳酸盐)(低钙)简称为腹膜透析液。经过文献查阅和研究，我们发现实际上葡萄糖无论在酸性条件还是碱性条件存储一定时间后均会发生降解反应，在酸性条件(尤其是高温下)5-羟甲基糠醛降解反应相对较小，过去为了强调产品的稳定性，所以一直将葡萄糖类的腹膜透析本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种腹膜透析液(乳酸盐)(低钙)组合物，含有1.5‑4.0％的葡萄糖，0.5‑0.6％的氯化钠，0.01‑0.02％的氯化钙，0.004‑0.006％的氯化镁，以及0.4‑0.5％的乳酸钠，其特征在于所述的腹膜透析液用三羟甲基氨基甲烷调节PH值至7.2‑7.7。

【技术特征摘要】
1.一种腹膜透析液(乳酸盐)(低钙)组合物，含有1.5-4.0％的葡萄糖，0.5-0.6％
的氯化钠，0.01-0.02％的氯化钙，0.004-0.006％的氯化镁，以及0.4-0.5％的
乳酸钠，其特征在于所述的腹膜透析液用三羟甲基氨基甲烷调节PH值至
7.2-7.7。
2.如权利要求1所述的腹膜透析液，其特征是组合物由1.5-4.0％的葡萄糖，
0.5-0.6％的氯化钠，0.01-0.02％的氯化钙，0.004-0.006％的氯化镁，以及
0.4-0.5％的乳酸钠，低于5％的三羟甲基氨基甲烷和水组成。
3.如权利要求1所述的腹膜透析液，其特征是组合物由1.5-4.0％的葡萄糖，
0.5-0.6％的氯化钠，0.01-0.02％的氯化钙，0.004-0.006％的氯化镁，以及
0.4-0.5％的乳酸钠，0.001％～0.01％的焦亚硫酸钠、亚硫酸钠或亚硫酸氢钠，
低于5％的三羟甲基氨基甲烷和水组成。
4.如权利要求1所述的腹膜透析液，其特征是PH值为7....

【专利技术属性】
技术研发人员：孙亮，
申请(专利权)人：天津金耀集团有限公司，
类型：发明
国别省市：天津;12