含法莫替丁-环糊精包合物的复方药物组合物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及药物制剂领域，具体涉及一种稳定的含法莫替丁和制酸剂的复方组合物。本发明专利技术的法莫替丁复方制剂通过将法莫替丁用环糊精包合后再与制酸剂混合制备成口服制剂，有效解决了法莫替丁因制酸剂引起的不稳定，同时也掩盖了药物的苦味，更适合患者的口服给药。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物制剂领域，具体涉及一种稳定的含法莫替丁和制酸剂的复方组合物。
技术介绍
消化系统疾病是最常见的多发病之一，总的发病率约占人口的10～20％。消化道溃疡、炎症、由酒精和药物引起的粘膜损伤及消化道不适，在中国的发病率至少可以达到人口的10％，即每年有1.2亿人发病，而且消化道疾病具有易发、复发性，因此其治疗药物的市场容量相当可观。另外随着我国社会的发展，环境变迁，人口结构以及人们生活方式的变化，消化道疾病的发病率还有逐年升高的趋势。常见的消化道疾病如食管炎、胃食管反流病、急慢性胃炎、消化性溃疡、功能性消化不良等大多伴有反酸和烧心等临床症状。反酸是指酸性胃液反流到口腔的现象。患者时有口腔内冒酸水的现象，尤其是十二指肠球溃疡病人，胃酸分泌明显增多，更易反酸。经常反酸，酸性胃液可破坏食管粘膜，引起反流性食管炎；烧心症状即患者可产生胸骨后烧灼感，给患者带来极大的痛苦。胃酸分泌过多还会损害人体正常的消化功能，造成胃酸分泌过多型消化不良。近年来在治疗因胃酸过多而引起的消化疾病方而，寻找一种既可快速起效，又可使症状不复发的治疗药物，可使患者不使用多种药物就可缓解症状，为此国外开发了一系列的H2受体拮抗剂加抗酸药的复方制剂。2001年，美国FDA批准了强生-默克公司开发的制酸剂加H2受体拮抗剂新型复方制剂，其商品名为Pepcid Complete，用于治疗胃灼热(烧心)和胃酸分泌过多型消化不良。Pepcid Complete为咀嚼片，由三种主药组成法莫替丁(10mg/片)、碳酸钙(800mg/片)、氢氧化镁(165mg/片)。法莫替丁为呱基噻唑类的H2受体阻滞药，具有对H2受体亲和力高的特点，它抑制H2受体的强度比西咪替丁强20倍，比雷尼替丁强7.5倍，因而对胃酸分泌有明显的抑制作用，也可抑制胃蛋白酶的分泌。碳酸钙虽对胃酸分泌无直接抑制作用，但可中和或缓冲胃酸，作用缓和，因而可提高胃内pH而消除胃酸对壁细胞分泌的反馈性抑制。但碳酸钙与胃酸作用可产生二氧化碳与氯化钙，前者引起嗳气，后者在碱性液中形成碳酸钙、磷酸钙而引起便秘。氢氧化镁易溶于胃酸，可快速中和胃酸且较温和，不产生二氧化碳，镁离子在小肠部位具有高渗性，具有缓泻作用，和碳酸钙合用能减少暧气，减缓便秘的产生。由于法莫替丁在储存中容易降解，特别是在一些本身具有酸性或碱性物质组成的复方中，如法莫替丁与碳酸钙、氢氧化镁的复方制剂。因法莫替丁和碳酸钙、氢氧化镁两种药物为不相容的物质，如果在单一制剂中将它们混合在一起会加速法莫替丁降解，并且相互干扰增加有关物质，因此必须物理上保持分开。目前在法莫替丁复方制剂中通过以下方法使法莫替丁稳定制成双层、多层或夹心片，也可以通过作成成分分离的药盒，也可做成互不接触包心片，主要方法有(1)分别制粒在片剂中通过制剂技术设计不同组分分别制颗粒，然后压片，以克服法莫替丁与碱性抗酸剂不相容。如US 9717083中公开了将法莫替丁先制粒，用包衣材料包衣，然后加入碳酸钙颗粒、氢氧化镁等颗粒压片。强生-默克公司开发的制酸剂加H2受体拮抗剂新型复方制剂Pepcid Complete，就是应用此专利技术。(2)双层片在片剂中通过制剂技术设计不同组分在不同片层以克服法莫替丁与碱性制酸剂不相容，如US5,817,340公开了先将8％-16％的法莫替丁与76.5％-84％的惰性辅料先制成颗粒，然后用薄膜包衣材料如(PVP、HPMC、CAP、EC、Eudragit E100)将颗粒进行包衣，再加入其它辅料制成法莫替丁片层颗粒。而另一层碱性制酸剂主药如氧化铝、氢氧化镁、碳酸钙等与辅料混合或制粒制成碱性片层颗粒。两片层颗粒压制成双层或包心片。虽然，以上技术可以提高法莫替丁在长期放置中的稳定性，但有许多明显缺陷，首先工艺繁琐，颗粒需要流化床进行包衣，法莫替丁颗粒大小对包衣有影响，会造成颗粒包衣不均匀，影响最终产品的质量，更为关键的是法莫替丁经过包衣后很难达到“片剂主药在45分钟内溶出度达到75％以上”药学上要求的标准，直接影响药物在胃肠道的吸收，从而影响药物的疗效。环糊精包合物是近几年在药物制剂领域研究比较多的制剂手段，通过环糊精包埋，使难溶性的药物增加溶解度，有效解决了难溶性药物生物利用度低的问题。Mohammad A.Hassan等人研究(Int J Pharm-1990(58)119～24)，将法莫替丁制备成环糊精包合物，可提高药物体外溶出；张建春等人(中国新药杂志-2005(14)2184～186)也报道了法莫替丁包合的相关研究。
技术实现思路
本专利技术公开了一种有利于法莫替丁稳定并且制备简单的法莫替丁复方制剂。专利技术人在对法莫替丁与制酸剂组成的复方制剂研究中惊讶地发现，法莫替丁环糊精包合物不仅增加了法莫替丁的体外溶出度，更有利的是法莫替丁通过环糊精包合后，极大地增加了复方制剂的稳定性。本专利技术通过使法莫替丁与环糊精形成包合物，再和制酸剂组合制备成复方法莫替丁制剂。该复方制剂能够提高储存时的药物的物理化学稳定性，减少杂质的产生，并且由于使用环糊精进行包合，增加了法莫替丁的溶解度，以进一步提高药物的生物利用度。本专利技术的具体技术方案如下本专利技术的复方法莫替丁组合物，其特征是含有法莫替丁环糊精包合物、制酸剂及药用辅料。其中环糊精选用β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、环糊精衍生物中的一种或几种。其中的制酸剂优选自碳酸钙、氢氧化镁、氢氧化铝、氧化镁、硫糖铝或氧化铝中的一种或几种。其中的药用辅料优选自填充剂、崩解剂、粘合剂、矫味剂、助流剂或润滑剂中的一种或几种。上述填充剂优选自甘露醇、蔗糖、山梨醇、乳糖、木糖醇、微晶纤维素、淀粉、糊精中的一种或几种；崩解剂优选自低取代羟丙基纤维索、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲纤维素钠中的一种或几种；粘合剂优选自羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素中的一种或几种；矫味剂优选自阿司巴甜、蔗糖、甜密素、香精中的一种或几种；助流剂优选微粉硅胶和/或滑石粉；润滑剂优选硬脂酸镁和/或滑石粉。本专利技术制剂中法莫替丁与环糊精包合的分子摩尔比例为1∶0.5至1∶15，优选比例为1∶1～4，进一步优选1∶1，换算成重量比约1∶4。法莫替丁-环糊精包合物的制备方法有如下两种1)先将环糊精溶于热水中，然后在搅拌的条件下，加入法莫替丁，剧烈搅拌，降温，过滤，得法莫替丁-环糊精包合物。2)将环糊精溶于水中，然后在搅拌的条件下，加入法莫替丁，搅拌数天后，通过冷冻干燥或减压蒸馏或喷雾干燥，得法莫替丁-环糊精包合物。本专利技术制剂中环糊精为β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、环糊精衍生物的一种或几种，优选β-环糊精。本专利技术的复方法莫替丁组合物，可以是咀嚼片、分散片、片剂等药学上常用的固体口服制剂，由于咀嚼片服用方便，本专利技术优选咀嚼片。当制备咀嚼片，优选的配方为 法莫替丁β-环糊精包合物 50g(含法莫替丁10g)碳酸钙不相识 800g氢氧化镁 165g蔗糖 300g糊精 30g淀粉 32g硬脂酸镁 18g其中法莫替丁β-环糊精包合物由法莫替丁和β-环糊精以1∶4的重量比包合；上述重量以1000片计。本专利技术的咀嚼片在口腔中咀嚼分散，随吞咽动作将药物送入胃内，迅速发挥药效。并且由于法莫替丁被环糊精包合，因此在口腔中法莫替丁的苦味被有效掩本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种复方法莫替丁组合物，其特征是含有：法莫替丁环糊精包合物、制酸剂及药用辅料。

【技术特征摘要】
1.一种复方法莫替丁组合物，其特征是含有法莫替丁环糊精包合物、制酸剂及药用辅料。2.权利要求1的复方法莫替丁组合物，其中环糊精选用β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、环糊精衍生物中的一种或几种。3.权利要求1的复方法莫替丁组合物，其中制酸剂选自碳酸钙、氢氧化镁、氢氧化铝、氧化镁、硫糖铝或氧化铝中的一种或几种。4.权利要求1的复方法莫替丁组合物，其中的药用辅料选自填充剂、崩解剂、粘合剂、矫味剂、助流剂或润滑剂中的一种或几种。5.权利要求4的复方法莫替丁组合物，其中填充剂选自甘露醇、蔗糖、山梨醇、乳糖、木糖醇、微晶纤维素、淀粉、糊精中的一种或几种；崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲纤维素钠中的一种或几种；粘合剂选自羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素中的一种或几种；矫味剂选自阿司巴甜、蔗糖、甜密素、香精中的一种或几种；助流剂为微粉硅胶和/或滑石粉；润...

【专利技术属性】
技术研发人员：马成孝，蔡春萍，
申请(专利权)人：苏州东瑞制药有限公司，
类型：发明
国别省市：32[中国|江苏]