控释活性化合物的药物制剂制造技术

本发明专利技术涉及药物制剂，该药物制剂含有１－环丙基－７－（［Ｓ，Ｓ］－２，８－二氮杂双环［４．３．０］壬－８－基）－６－氟－１，４－二氢－８－甲氧基－４－氧代－３－喹诺酮甲酸和／或其药学上可耐受的盐和／或其水合物作为活性化合物，该制剂以所限定的释放速度释放所含的活性化合物。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物制剂，该药物制剂含有1-环丙基-7-([S，S]-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹诺酮甲酸(下文称作化合物I)和/或其药学上可耐受的盐和/或其水合物作为活性化合物，该制剂以所限定的释放速度释放它们所含的活性化合物。
技术介绍
化合物I的INN命名(国际非专有药名)为moxifloxacin。化合物I和/或其盐和/或水合物是新的8-甲氧基喹诺酮，它对格兰氏阴性和格兰氏阳性菌具有抗菌作用，这种抗菌作用经常显著地好于司氟沙星和环丙沙星(未来药物″Drugs of the future″，1997，22(2)109/113)。EP-A-0305733和EP-A-0550903描述了化合物I及其药学上可耐受的盐的制备方法。EP-A-0780390描述了化合物I一水合物盐酸盐的特定结晶改性方法。含喹诺酮甲酸抗生素的延迟和/或控制释放活性化合物的片剂是未知的。JP-A-06024959公认地描述了一种含有环丙沙星盐酸盐的口服药物，该通过整个胃肠道释放活性化合物的给药形式的制剂对于环丙沙星盐酸盐几乎是不可能的。原因是环丙沙星在结肠被吸收(S.Harder，U.Fuhr，D.Beermann，A.H.Staib，“环丙沙星在人胃肠道不同部位的吸收。hf-胶囊的研究”，Br.J.Clin.Pharmac.30，(1990)，35-39)。Staib和Fuhr对人研究发现的数据证实由动物实验得到的数据，即环丙沙星盐酸盐仅极小程度地被结肠吸收。因此，目前已知的绝大多数延迟释放活性化合物的环丙沙星制剂是非口服药物制剂。因此，US-A-5473103描述了含环丙沙星的植入物。此外，US-A-5520920公开了延迟释放活性化合物的眼科药物制剂。同样，对于已知的喹诺酮甲酸抗生素氧氟沙星，仅记载了一种非胃肠制剂，该制剂在约3小时后完全释放活性化合物(EP-A-0635272)。EP-A-0350733提及了可将该文献中记载的活性化合物配制在组合物中，该组合物仅或优选在肠道的某一部分释放(任选延迟释放)活性化合物。但是，其中没有描述延迟释放所述活性化合物的具体制剂。在EP-A-0350733中描述了实施例1化合物的具体片剂，该制剂是通常在约半小时后释放活性化合物的速释制剂。EP-A-0780390中描述的式I化合物的盐酸盐一水合物药物制剂同样是速释活性化合物的制剂，该制剂通常在约半小时后释放活性化合物。然而，正如治疗中常见的那样，这类速释片剂重复给药后，活性化合物的血药浓度容易发生大幅度的波动。口服例如上述速释活性化合物的制剂后，在4小时内活性化合物的血药浓度达到最大。之后，该浓度大大降低，直至下次给药时。因此，多次施用速释活性化合物的片剂导致活性化合物的血药浓度大幅度波动。但是，在某些情况下，施用速释活性化合物的片剂后出现的活性化合物的高血药浓度是人们所不希望的，因为这经常可产生如副作用。另外，在某些情况下，仍希望使活性化合物的血药浓度在较长的时间内维持在较高水平。此外，这类延迟释放药物制剂提供了多种基本优点，例如不需太经常地给药，这提高了患者的顺应性。此外，在某些感染的情况下，长时间持续的活性化合物水平可提供优点，因此较速释片剂更重要。总而言之，延迟释放的药物制剂更可能将活性化合物的水平调整至与特定感染和患者的敏感性相匹配的水平。
技术实现思路
因此，本专利技术的目的是开发一种满足上述要求的化合物I和其药学上可耐受的盐和/或它们的水合物的药物制剂。本专利技术者深入研究了化合物I盐酸盐(下文称之为化合物II)的吸收行为，出人意料地发现与上述环丙沙星相比，化合物II也是在肠道的下部(结肠、直肠)被吸收。moxifloxacins的不同于已知喹诺酮甲酸抗生素的出人意料的吸收行为，展示了开发moxifloxaxins的延迟释放制剂的可能性。在进一步的深入研究期间，还出人意料地发现可开发在长时间内经整个胃肠遭释放活性化合物的药物制剂，最终开发了解决了上述本领域问题的具有特定释放特性的药物制剂。因此，本专利技术提供一种控释活性化合物的药物制剂，它含有1-环丙基-7-([S，S]-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹诺酮甲酸和/或其药学上可耐受的盐和/或它们的水合物，该制剂平均释放在2小时内80％和16小时内80％之间，并且在第一小时活性成分释放中起始释放低于60％的活性成分。为测定本专利技术定义的起始和平均释放，在USP XXIII(美国药典USPXXIII 1995，1791-1792页)的“Apparatus 2”中测试本专利技术的药物制剂。使用的测试介质是900毫升0.1摩尔盐酸或pH 7.4的磷酸盐缓冲液。搅拌器的旋转速度为每分钟50转。使样品通过8微米过滤器，并测定其活性化合物含量。将按此方式测定的活性化合物的溶解量转化为所用活性化合物的量的百分数。本专利技术的控释活性化合物的药物制剂优选在4和14小时平均释放80％(在4小时内80％，在14小时内80％)。在本专利技术的更优选的控释活性化合物的药物制剂中，该制剂在7小时和13小时之间平均释放80％的活性化合物，并且在第一小时释放中起始释放低于50％的活性化合物。本专利技术的控释活性化合物的药物制剂可以以这样一种方式配制即使得在第一小时相对较高起始释放30-60％的活性化合物，或者在第一小时相对较低起始释放0-30％的活性化合物。其中在第一小时释放中相对较高起始释放45-55％的活性化合物的优选的控释活性化合物的药物制剂的实施方案中，该制剂在8-12小时的平均释放率为80％。其中在第一小时释放中相对较低起始释放0-20％的活性化合物的优选的控释活性化合物的药物制剂的实施方案中，该制剂的特征在于在8-12小时的平均释放率为80％。上述的控释活性化合物的药物制剂可以呈例如扩散受控的丸剂形式。该扩散受控的丸剂包含例如中性小丸，其上是活性化合物与常用粘合剂和增稠剂的混合物，如果合适，还有常用的辅剂和载体(例如，如下定义的)，随后用含增塑剂的扩散包衣剂包衣，或者它们包含含活性化合物的核芯，该核芯用扩散包衣包覆。优选的粘合剂和增稠剂是羟丙甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮。也可使用其他中性的、合成或半合成聚合物，例如甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸、聚乙烯醇或明胶。特别适宜的扩散型包衣剂是市售的乙基纤维素，例如商品名为Aquacoat或Surelease的水分散液。但也可使用其他材料，例如丙烯酸酯(Eudragit)、乙酸纤维素和乙酸丁酸纤维素。适宜的增塑剂是例如邻苯二甲酸衍生物(例如邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯)、柠檬酸衍生物(例如柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸乙酰基三乙酯)、其他酯类(例如癸二酸二乙酯、三醋精)、脂肪酸和衍生物(单硬脂酸甘油酯、乙酰化脂肪酸甘油酯、蓖麻油和其他天然油、miglyol)、多元醇(甘油、1，2-丙二醇、各种链长的聚乙二醇)。此外，增塑剂的性质和用量可调节以便获得本专利技术上述限定的释放和所需的丸剂稳定性。通过控制扩散性包衣的孔径和厚度可调节上述限定的释放。可用于控制孔径的成孔剂是可溶性聚合物，例如聚乙二醇、聚乙烯吡本文档来自技高网...

【技术保护点】
含有控释活性化合物的药物制剂，其含有１－环丙基－７－（［Ｓ，Ｓ］－２，８－二氮杂双环［４．３．０］壬－８－基）－６－氟－１，４－二氢－８－甲氧基－４－氧代－３－喹诺酮甲酸或其药学上可耐受的盐和／或它们的水合物，该制剂的平均释放在２小时内８０％和１６小时内８０％之间，并且在第一小时释放中起始释放低于６０％的活性化合物，其特征在于，所述药物制剂为渗透药物释放系统。

【技术特征摘要】
DE 1997-9-25 19742243.81.含有控释活性化合物的药物制剂，其含有1-环丙基-7-([S，S]-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹诺酮甲酸或其药学上可耐受的盐和/或它们的水合物，该制剂的平均释放在2小时内80％和16小时内80％之间，并且在第一小时释放中起始释放低于60％的活性化合物，其特征在于，所述药物制剂为渗透药物释放系统。2.权利要求1的药物制剂，含有a)芯，其中含有活性化合物，任选地含有亲水性聚合膨胀剂和任选地含有引起渗透的水溶性物质，b)壳，它是水可渗透而含活性化合物芯中的组分不能渗透的，c)透过壳b)的开口，以便于芯中含有的组分转运到周围含水体液中。3.权利要求1的药物制剂，其具有在4小时内80％和14小时内80％之间的平均释放。4.权利要求1的药物制剂，其具有在7小时内80％和13小时内80％之间的平均释放，并且在第一小时的释放中起始释放低于55％的活性化合物。5.权利要求1的药物制剂，其中在第一小时的释放中起始释放为30-60％的活性化合物。6.权利要求1的药物制剂，其中在第一小时释放中起始释放为0-30％的活性化合物。7.权利要求1的药物制剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：HM西菲尔特，P博舍，H斯塔斯，S克特尔霍伊特，T莱赫，
申请(专利权)人：拜尔公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]