一种盐酸椒苯酮胺冻干粉针剂及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及一种盐酸椒苯酮胺冻干粉针剂及制备方法，该制剂由：１份盐酸椒苯酮胺、２．５－３０份赋形剂及４００－６００份ｐＨ＝１．５－５．５的注射用水，经冷冻干燥制得。赋形剂为甘露醇、右旋糖酐、乳糖、蔗糖、聚乙二醇、泊洛沙姆、甘氨酸等；优选为１份盐酸椒苯酮胺、１０份甘露醇和５００份ｐＨ＝２．０－３．０注射用水。上述盐酸椒苯酮胺和赋形剂加入注射用水中，经加温（４０－９０℃）、超声、除菌、分装、预冻、多段干燥、包装制得产品。管制玻璃瓶分装，优选棕色瓶。制剂的外观、色泽和溶解度优，且稳定性好、保存时间长。本发明专利技术还涉及该制剂用于制备心力衰竭和／或心肌保护治疗药物的用途。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种盐酸椒苯酮胺冻干粉针剂及其制备方法和用途。本专利技术也涉及 盐酸椒苯酮胺冻千粉针剂用于哺乳类动物包括人的心力衰竭的治疗和/或心肌保护 治疗。这里定义的治疗指预防和治疗。盐酸椒苯酮胺冻干粉针剂也称注射用盐酸椒 苯酮胺。
技术介绍
心力衰竭是心血管病的终末阶段，死亡率高，心肌梗死和心肌再灌注损伤是导 致心力衰竭的重要原因。国内外的实验研究表明钙拮抗剂与自由基清除有治疗心肌 梗死和对抗再灌注损伤的作用。然而，大多数钙拮抗剂抑制心肌收縮，降低心脏功 能，临床作用受到限制，自由基清除剂对心脏功能没有直接的影响，其临床效果尚 未被确认。心力衰竭的治疗原则是强心，扩血管和利尿。强心药通过增强心肌收縮力，提 高心排出量，保持心脑肾等重要器官的供血；扩血管药和利尿剂通过减低心脏负荷， 保护心脏功能。然而，强心甙、儿茶酚胺、磷酸二酯酶抑制剂(PDEI)等各类型强 心药的毒副反应较大，因为它们主要通过增加细胞内钙离子浓度，达到增强心肌收 缩力的效应，存在致心律失常的危险性，易导致细胞内钙超载。利尿剂曾作为首选 药用于心衰，但是易引起电解质紊乱等副作用。近代的研究发现血管紧张素转换酶 抑制剂(ACEI)有治疗充血性心力衰竭，对抗心肌缺血和再灌注损伤的作用，其远 期效果尚待观察。心血管化学创新药盐酸椒苯酮胺(piperphentonamine， PPTA)的药效研究显 示其具有良好的保护受损心肌、增强心脏功能并降低心肌耗氧量的双重作用；它增 加收縮蛋白对Ca的敏感性，而不增加心肌细胞内[Ca24]，甚至有抗Ca超载作用，无致心律失常的危险性；代谢快，不蓄积；是钙增敏剂类强心药及心肌保护剂，目 前国内外尚无相同的药物。盐酸椒苯酮胺的化学结构与2000年芬兰Orion公司上市 的世界第一个钙增敏剂类强心药levosi鹏ndan (Simdax)化学结构完全不同。系统的毒理研究结果表明盐酸椒苯酮胺毒性低，治疗指数高。盐酸椒苯酮胺合成原料易 得，工艺简单，生产三废易处理，生产成本低；原料稳定性好，固体原料在常 温下易保存。剂型为冻千粉针剂型。申请号为02125318.8,专利技术名称为椒苯酮胺、椒苯酮胺盐及其制备方法的 中国专利公开了化合物椒苯酮胺及椒苯酮胺盐及其制备方法，并提到了合成的盐酸 椒苯酮胺纯度高、毒副作用低、有可能发展成为治疗心力衰竭、对抗缺血和再灌注 损伤的新药。申请号为02125316. 1，专利技术名称为椒苯酮胺或其盐用作治疗心血管疾病药物 的应用的中国专利公开了椒苯酮胺或其药学上可接受的盐可以制成水剂、粉针、 片剂或胶囊，分别采用静脉注射、肌肉注射或口服的方法，用量为O. i—l.()mg/kg。 但是这两篇专利都没有具体说明盐酸椒苯酮胺冻干粉针剂的组成及其制备所述的盐 酸椒苯酮胺冻干粉针剂的方法，也没有具体说明注射用盐酸椒苯酮胺冻干粉针剂的 用途。申请号为03141625. X的中国专利公开了美他多辛冻干粉针剂及其制备方法，它 采用了冻千过程中药液的多段冻干的方法。它是在温度最低点-30—-7(rc，保持2 —10小时，升温段温度升温到最高点0—7(TC下，保持1一15小时。采用的冻干最 低点和最高点的温度范围大，不易控制，而且最低温度和最高温度之间的温差大， 对冻千设备的要求高。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种溶解性好、稳定性好、保存期长的盐酸椒苯酮胺冻 干粉针剂，它可作为一种疗效确切，毒副作用小，既能保护缺血心肌，又能改善心 功能的新型强心药，可用于抗心力衰竭及心内、外科心肌保护。本专利技术的另一目的在于提供一种盐酸椒苯酮胺冻干粉针剂的制备方法，冻千后 其外形良好，并且复溶药物溶解度、澄清度和颜色均可，即稳定性好、保存期长的 盐酸椒苯酮胺冻干粉针剂。基于以上目的，本专利技术提供了一种盐酸椒苯酮胺冻干粉针剂，由以下组分经过冷 冻千燥制得PH=1. 5—5. 5的注射用水400—600份，1份盐酸椒苯酮胺'2. 5—30份 赋形剂。其中的赋形剂为甘露醇、乳糖、蔗糖或右旋糖酐、聚乙二醇、泊洛沙姆、甘氨酸 中的一种，所述的注射用水用酸性溶液调整pH值，优选p^2.0—3.0。赋形剂右旋糖酐分子量为5000 — 40000，优选右旋糖酐20;聚乙二醇的分子量为 1()()0 — 6000，优选PEG4000;所述的酸性溶液为盐酸溶液、磷酸盐缓冲液或醋酸盐缓 冲液中的一种。优选的赋形剂为5—2()份。更优选的赋形剂为i0—20份甘露醇，最优选10份甘露醇。 现有技术中通常认为，盐酸椒苯酮胺不溶或者难溶于水，本专利技术的研究人员发 现，采用常规的组分和常规的冻干粉针的制备方法，得到的盐酸椒苯酮胺冻干粉针 剂成形不好，在注射用水中的溶解性及稳定性不好，在注射用水复溶后依然混浊或 降解，并且瓶壁上附着部分难于溶解的药粉。但是盐酸椒苯酮胺以及本专利技术的赋形 剂溶于pH-1.5—5.5的注射用水，以棕色瓶包装，经过冷冻干燥制得的冻干粉针剂 有良好的外观和溶解性及储藏稳定性。本专利技术中的盐酸椒苯酮胺，分子式为。具叶1C1'分子量389. 87，批号2001803， 由广州市众为生物技术有限公司提供，制备方法见申请号为02125318.8中华人民共 和国专利。由于盐酸椒苯酮胺在注射用水中难溶，且不稳定，易分解变黄，本专利技术 人经多次实验发现，盐酸椒苯酮胺采用超声处理、加温方法，在pH4.5—5.5的注 射用水中易于溶解，特别是在pl—2—3的注射用水中的溶解性及稳定性最好。所以 为了使得盐酸椒苯酮胺冻干粉针有良好的复溶性和稳定性，需要将盐酸椒苯酮胺和 赋形剂在pH二1.5—5.5的注射用水中进行溶解并且冷冻千燥，特别优选pH=2—3的 注射用水。用于冻干粉针剂中的赋形剂品种有许多种，但是用于作为静脉给药的冻千粉针剂 的赋形剂，此处称为赋形剂应该既不影响原料药的化学性质，又不干扰粉针剂的质 量检测，还要具有好的溶解性，既可以达到填充目的，又可在冻干过程的低温、高 真空下对主药起到保护的作用。结果表明重量是盐酸椒苯酮胺重量的2.5—30倍范 围内的甘露醇、乳糖、蔗糖或右旋糖酐、聚乙二醇和泊洛沙姆、甘氨酸中的一种适 于作本专利技术的赋形剂。符合中国药典2000年版有关甘露醇的标准。当它的重量是盐酸椒苯酮胺重量的 2.5—30倍范围内，尤其是5—20，更优选10—20倍范围内，尤其是10倍。按照上述方法制得的盐酸椒苯酮胺冻千粉针剂在外形、溶解性、澄清度和颜色均有好的表现。本专利技术还提供了一种制备所述的盐酸椒苯酮胺冻干粉针剂的方法，称量所述的盐 酸椒苯酮胺和赋形剂，加入4()()一600份所述的注射用水，温度升高到40—9(rC超声 处理溶解、除菌、分装、分装好的样品预冻，多段干燥，包装于玻璃瓶中。优选的温度升高到6(TC，溶解在超声波处理下进行，除菌是正压过滤除菌，玻 璃瓶是棕色的玻璃瓶。优选盐酸椒苯酮胺冻干粉针剂的制备方法，称量盐酸椒苯酮胺和赋形剂，加入 500份所述的注射用水溶解、除菌、分装，先将样品室温度降至-25—-35。C，再放入 所述的分装好的样品预冻3—7小时，升温到-20—-l(TC升华干燥15—25小时，再 次升温到20—3(TC干燥5—15小时。本方法优选的方案是先将样品室温度降至-3CTC，再放入所述的分装好的样品预 冻5小时，升本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种盐酸椒苯酮胺冻干粉针剂，其特征在于，所述的粉针剂以重量计由以下组分经过冷冻干燥制得：ｐＨ＝１．５－５．５的注射用水４００－６００份盐酸椒苯酮胺１份赋形剂２．５－３０份。

【技术特征摘要】
1. 一种盐酸椒苯酮胺冻干粉针剂，其特征在于，所述的粉针剂以重量计由以下组分经过冷冻干燥制得pH＝1.5-5.5的注射用水400-600份盐酸椒苯酮胺1份赋形剂2.5-30份。2、 根据权利要求l所述的盐酸椒苯酮胺冻干粉针剂，其特征在于，所述的赋形剂为 甘露醇、乳糖、蔗糖或右旋糖酐、聚乙二醇(polyethylene glycol, PE(;)、泊 洛沙姆、甘氨酸中的一种；注射用水pH值用酸性溶液调整，所述的酸性溶液为 盐酸溶液、磷酸盐缓冲液或醋酸盐缓冲液中的 种。3、 根据权利要求1或2所述的盐酸椒苯酮胺冻干粉针剂，其特征在于所述的赋形 剂右旋糖酐分子量为5000 — 40000，优选右旋糖酐20;聚乙二醇的分子量为1000 一60(X)，优选PEG4000;优选pH=2. 0—3. 0。4、 根据权利要求1或2所述的盐酸椒苯酮胺冻干粉针剂，其特征在-f:所述的赋形 剂优选为5—20份；进一歩优选为10—20份甘露醇，最优选l()份甘露醇。5、 一种制备权利要求1中所述的盐酸椒苯酮胺冻干粉针剂的方法，其特征在于称 量所述的盐酸椒苯酮胺和赋形剂，加入400—60t)份所述的注射用水，温度升高 到40—9()。C，超声波处理溶解、除菌、分装于玻璃瓶中，分...

【专利技术属性】
技术研发人员：万华印，李茹冰，李永贺，周力践，刘铁球，衷小惠，
申请(专利权)人：广州市众为生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：81[中国|广州]