本发明专利技术公开了一种五味子丙素冻干粉针剂的制备方法，冻干配方采用甘露醇、海藻糖和叔丁醇的组合，结合精确的冻干工艺参数控制，解决了套用常规冻干配方和工艺参数导致的产品塌陷及出现泡坑的问题，获得的五味子丙素干粉无不良残留、稳定性好且复水迅速，满足注射粉针剂的要求。配方中添加的海藻糖提高了五味子丙素干粉的室温稳定性，而添加的少量叔丁醇能明显改变冰晶的形状，可将冻干时间缩减至未添加叔丁醇对照系的70%左右。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及ー种五味子丙素冻干粉针剂的制备方法，是以甘露醇做赋形剂，并加入冻干保护剂海藻糖及少量叔丁醇，运用真空冷冻干燥エ艺获得高纯度五味子丙素冻干粉针剂。ニ
技术介绍
木兰科植物五味子的干燥成熟果实含有多种木脂素成分，其中五味子甲、こ素对肝损伤有一定保护作用(中医药学报，2011，36(6) :104-106)，针对二者的药效、药理和毒理研究开展的得较为广泛。与之相比，五味子丙素(schisandrin C or wuweizisu C)相关研究十分匮乏。最近针对小鼠巨噬细胞RAW 264. 7的研究表明，五味子丙素具有显著的抗炎及抗肝毒作用(biosci. biotechno I. biochem, 2010 74 (2) 285-291 )。可以预见，五味子丙 素的药理和毒理学研究将会进一歩开展。同ロ服用药相比，注射方法的优势在于通过肌肉或静注，药效迅速，是从事该类研究的首选方法。传统的水针剂稳定性通常较差，而冻干粉针剂以玻璃态粉末形式存在，具有起效快、生物利用度高、稳定性高、便于运输贮藏、便于使用等优点，是水针剂的理想替代品。目前市售五味子丙素均以结晶形式出现，为便于开展进一步的药学实验，迫切需要获得其注射用冻干粉针制剂。鉴于冻干分散系的复杂性，要想高效快速获取满足注射要求的粉针剂并非易事，至今尚未形成冻干配方选取的成熟理论，针对不同冻干对象其冻干配方和冻干程序都是參 照类似物质的成功案例并反复实验后确定。其中冻干配方中赋形剂及其它添加剂会和主药发生相互作用，配方的种类和浓度会显著影响体系的冻结固化和升华脱水行为，如最大冻结浓缩玻璃化转变温度(衡量干燥时是否塌陷的重要指标)、最低冻结温度、降温速率、冻结退火时间等。此外，添加剂的种类和浓度还会显著影响干燥阶段的时间及最终产品的性状。中国专利200910175342. 6公开了ー种中药冻干注射剂的制备方法，其冻结最低温度可在-2(T-40°C变化，预冻时间2飞小时，升华干燥时间在2(Γ35小时，解吸干燥阶段在3 8小时；中国专利200510117539. 6公开了毛冬青冻干粉针剂的制备方法，其对冻结速率及真空度未加说明，是在_40°C预冻12小吋，升温至-10°C减压干燥10小吋，升温至0°C减压干燥6小时，再升温至35°C减压干燥10小时；中国专利200310111036. 9公开了清开灵冻干粉针剂的制备方法，是将样品降温到-35°C ^-60°C，保持I飞小吋，开启真空，使真空度达到30Pa以下，按每小时升高0. 5 2°C的速度缓缓给制品加热，直至制品温度达到-5°C'10°C，再按每小时升高2飞。C的速度给制品加热，直至制品温度达到30°C，保持2 8小吋。从中不难发现(1)不同干燥对象其冻干配方和エ艺流程差异较大，缺乏对エ艺參数的精确说明；(2)冻干时间长，如批量生产能耗较大；(3)通常使用甘露醇作为赋形剂；(4)均以产出干粉为唯一目标，即只关注冻干过程中及冻干结束时药物稳定性问题，缺乏对冻干粉的贮藏条件及保质期的说明。由于目前尚检索不到五味子丙素冻干的专利和文献，专利技术人尝试套用现有类似药物的冻干參数进行实验，其结果不够理想，这也说明此类专利技术的专属性较高。
技术实现思路
本专利技术g在提供ー种五味子丙素冻干粉针剂的制备方法，所要解决的技术问题是在制备过程中避免五味子丙素冻干时间长、塌陷、出现泡坑及残余水含量不达标等问题。五味子丙素的脂溶性晶体几乎不溶于水，易溶于こ醇等有机溶剤，但こ醇的凝固点很低，冻干机的冷阱无法捕获。叔丁醇具有凝固点较高，升华快无残留等特性(中国药剂学杂志，2006 :4 (3)，113-118)，有望解决五味子丙素的溶解及冻干速冻慢的问题。此夕卜，处于无定形态的冻干粉其玻璃化温度越高，相同保存温度下其稳定性就越好。而常用的甘露醇的玻璃化温度较低，不利于室温下的稳定性。本专利技术以国家自然科学基金项目(No. 20803016，线性多元醇及其水溶液的玻璃化转变规律与结构松弛规律研究)为依托，利用热分析技木精确测定了冻干分散系热化学參数，并在此基础上经反复实验，解决了套用现有常规冻干配方导致的冻干时间长、冻干产物塌陷、出现泡坑及残余水含量不达标等问 题，给出了ー组合理的冻干配方和相应的最优冻干エ艺參数，最終高效快速制备出满足要求的冻干粉针制剂。本专利技术五味子丙素冻干粉针剂的制备方法，包括混料、中和、吸附除杂、冷冻和干燥各单元过程所述混料是将五味子丙素、甘露醇和海藻糖按照质量比I :2-4 :2_3的比例混合并加质量体积浓度为15-30% (g/mL)的叔丁醇水溶液搅拌至甘露醇和海藻糖完全溶解得到混合料；所述中和是搅拌下向混合料中加入NaOH溶液至五味子丙素完全溶解，然后用HCl溶液调PH值7-8得到中和液；所述吸附除杂是向中和液中加质量体积浓度为15-30% (g/mL)的叔丁醇水溶液使五味子丙素的质量体积浓度为O. 5-1% (g/mL)，然后加入针用活性炭吸附除杂，经微孔钛过滤器减压粗滤脱炭，再用正压法O. IMPa下经O. 22 μ m微孔滤膜除菌过滤后收集滤液；所述冷冻是将滤液以O. 5-re /min的降温速率降温至-45 _27°C，等温2小吋，预置冷阱温度-55'38°C ；所述干燥包括升华干燥和解吸干燥过程；所述升华干燥是保持干燥箱的压カ13-36Pa、温度-22'13°C下干燥6_10小时；所述解吸干燥是升华干燥后将干燥箱温度升温至25-30°C，直至干燥箱压カ降至IPa以下，大约12-16小时；取出后在无菌条件下密封保存。制备条件为五味子丙素稀溶液(O. 5%)配方时的參数混料过程中五味子丙素、甘露醇和海藻糖的质量比I :2 :2，叔丁醇水溶液的质量体积浓度为15% (g/mL)；吸附除杂过程中向中和液中加质量体积浓度为15% (g/mL)的叔丁醇水溶液使五味子丙素的质量体积浓度为O. 5% (g/mL)；冷冻过程中是将滤液以1°C /min的降温速率降温至-45 _41°C，等温2小吋，预置冷阱温度-55'51°C ；升华干燥过程中保持干燥箱的压カ13_36Pa、温度-22 _18°C下干燥8-10小时；解吸干燥过程中将干燥箱温度升温至25°C，直至干燥箱压カ降至IPa以下，取出后在无菌条件下密封保存；或者制备条件为五味子丙素浓溶液(1%)配方时的參数混料过程中五味子丙素、甘露醇和海藻糖的质量比I :4 :3，叔丁醇水溶液的质量体积浓度为30% (g/mL)；吸附除杂过程中向中和液中加质量体积浓度为30% (g/mL)的叔丁醇水溶液使五味子丙素的质量体积浓度为1% (g/mL)； 冷冻过程中是将滤液以O. 50C /min的降温速率降温至_33'27°C，等温2小吋，预置冷阱温度-42'38°C ；升华干燥过程中保持干燥箱的压カ13_36Pa、温度-17 _13°C下干燥6_8小时；解吸干燥过程中将干燥箱温度升温至30°C，直至干燥箱压カ降至IPa以下，取出后在无菌条件下密封保存；五味子丙素的浓度介于稀溶液和浓溶液之间时，冷冻、升华干燥和解吸干燥的參数根据五味子丙素稀溶液和浓溶液两种极限浓度条件下的參数按线性插值法确定。本专利技术除了采用甘露醇作为赋形剂外，还采用海藻糖作为冻干保护剂，不仅低温保护效果明本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种五味子丙素冻干粉针剂的制备方法，包括混料、中和、吸附除杂、冷冻和干燥各单元过程，其特征在于：所述混料是将五味子丙素、甘露醇和海藻糖按照质量比1：2？4：2？3的比例混合并加质量体积浓度为15？30%的叔丁醇水溶液搅拌至甘露醇和海藻糖完全溶解得到混合料；所述中和是搅拌下向混合料中加入NaOH溶液至五味子丙素完全溶解，然后用HCl溶液调pH值7？8得到中和液；所述吸附除杂是向中和液中加质量体积浓度为15？30%的叔丁醇水溶液使五味子丙素的质量体积浓度为0.5？1%，然后加入针用活性炭吸附除杂，经微孔钛过滤器减压粗滤脱炭，再用正压法0.1MPa下经0.22μm微孔滤膜除菌过滤后收集滤液；所述冷冻是将滤液以0.5？1℃/min的降温速率降温至？45~？27℃，等温2小时，预置冷阱温度？55~？38℃；所述干燥包括升华干燥和解吸干燥过程；所述升华干燥是保持干燥箱的压力13？36Pa、温度？22~？13℃下干燥6？10小时；所述解吸干燥是升华干燥后将干燥箱温度升温至25？30℃，直至干燥箱压力降至1Pa以下，大约12？16小时；取出后在无菌条件下密封保存。
【技术特征摘要】
1.ー种五味子丙素冻干粉针剂的制备方法，包括混料、中和、吸附除杂、冷冻和干燥各单元过程，其特征在干 所述混料是将五味子丙素、甘露醇和海藻糖按照质量比I :2-4 :2-3的比例混合并加质量体积浓度为15-30%的叔丁醇水溶液搅拌至甘露醇和海藻糖完全溶解得到混合料； 所述中和是搅拌下向混合料中加入NaOH溶液至五味子丙素完全溶解，然后用HCl溶液调PH值7-8得到中和液； 所述吸附除杂是向中和液中加质量体积浓度为15-30%的叔丁醇水溶液使五味子丙素的质量体积浓度为O. 5-1%，然后加入针用活性炭吸附除杂，经微孔钛过滤器减压粗滤脱炭，再用正压法O. IMPa下经O. 22 μ m微孔滤膜除菌过滤后收集滤液； 所述冷冻是将滤液以O. 5-rC /min的降温速率降温至_45'27°C，等温2小吋，预置冷阱温度-55 -38°C ； 所述干燥包括升华干燥和解吸干燥过程；所述升华干燥是保持干燥箱的压カ13-36Pa、温度-22'13°C下干燥6-10小时；所述解吸干燥是升华干燥后将干燥箱温度升温至25-30°C，直至干燥箱压カ降至IPa以下，大约12-16小时；取出后在无菌条件下密封保存。2.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于 制备条件为五味子丙素稀溶液配方 混料过程中五...
【专利技术属性】
技术研发人员：高才，陶安发，王能飞，韩坤，
申请(专利权)人：合肥工业大学，
类型：发明
国别省市：
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