一种磷酸氟达拉滨冻干粉针剂制造技术

本发明专利技术涉及一种磷酸氟达拉滨冻干粉针剂，由磷酸氟达拉滨作为唯一成分组成。优选地，将75～100μm的磷酸氟达拉滨粉末加入注射用水，配成磷酸氟达拉滨浓度为5～20%的溶液，冻干即得成品。本发明专利技术涉及的磷酸氟达拉滨冻干粉针剂，其制备工艺简单可行，利于操作，适合工业化大生产的需要。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种磷酸氟达拉滨冻干粉针剂，属于药物制剂

技术介绍
磷酸氟达拉滨是一种抗代谢的氟化嘌呤核苷类似物，它对淋巴细胞有高度的选择 性，它能够抑制处于静止期细胞DNA的修复及处于分裂期细胞DNA的合成，并且具有促进这 些细胞凋亡的作用，目前被广泛的运用于治疗各种血液系统疾病，尤其是慢性B淋巴细胞 白血病。磷酸氟达拉滨是通过促进肿瘤细胞凋亡来提高疾病的缓解率。其促凋亡的方式主 要是通过调节以下几种途径达到的：死亡受体途径、线粒体途径、P53、神经酰胺、BC1-2家 族及一些凋亡促进子和凋亡抑制子。 磷酸氟达拉滨（Fludarabinephosphate)系由德国开发研制，由于其稳定性差，临 床采用冻干粉针制剂的形式。在过去10年，磷酸氟达拉滨对提高B-细胞型恶性疾病的疗 效起了重要作用，对于慢性淋巴细胞白血病（chroniclymphocyteeukaemia，CLL)，其较小 的剂量即可达到令人满意的疗效，不良反应较少。在国际CLL药品市场中，磷酸氟达拉滨目 前处于领先地位，值得临床应用。 现有技术中，专利CN101947208A给出了一种供注射用的磷酸氟达拉滨组合物及 其制剂方法，但该方法中冻干工艺设计复杂，对条件要求苛刻，尤其是预冻第一阶段，控制 温度-11 °C~-13°C，保持60~90分钟，该工艺不容易精确控制，并且在这一阶段容易出现 或者已经出现预冻液冻结现象，达不到所述效果。 专利200710202969. 7公开了一种治疗实体肿瘤的氟达拉滨缓释植入剂，该缓释 植入剂含有氟达拉滨、缓释辅料和一定量的缓释调节剂。专利CN102091046B公开了一种磷 酸氟达拉滨冻干粉针剂及其制备方法，该磷酸氟达拉滨冻干粉针剂由磷酸氟达拉滨和甘露 醇组成，其二者的质量比为1 : 〇. 6~1.2。专利103040855A-种磷酸氟达拉滨的药物组 合物，所述药物组合物中含有磷酸氟达拉滨、氯化钠和赋形剂，其中磷酸氟达拉滨：氯化钠 ： 赋形剂的重量比为10 :1~5 :6~12,优选10 :1~3 :6~10。这些专利技术中辅料成分较多， 不仅增加了辅料带来的杂质的种类和含量，也增加了辅料对人体所带来的风险。 专利CN102552175A公开了一种注射用磷酸氟达拉滨冻干制剂及其制备方法，该 磷酸氟达拉滨冻干制剂主要由活性成分磷酸氟达拉滨和赋形剂制备而成，磷酸氟达拉滨和 赋形剂的质量比为：1 : 0.5~2.0。其一次干燥要求温度为-20°C，用时较长，二次干燥 30C，成品水分难以保证。
技术实现思路
鉴于现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种磷酸氟达拉滨冻干粉针剂，该 磷酸氟达拉滨冻干粉针剂成型性良好，冻前溶液外观澄清，冻干品复溶性好，复溶后的澄明 度好，杂质含量低，水分含量低，稳定性好，质量可控。本专利技术的冻干粉针剂经长期存放和加 速试验表明,产品质量稳定。 本专利技术具体技术方案如下： -种磷酸氟达拉滨冻干粉针剂，由磷酸氟达拉滨作为唯一成分组成。 所述粉针剂的制备方法，包括如下步骤：将75~100i!m的磷酸氟达拉滨粉末加入 注射用水，使用氢氧化钠调节pH值至7. 2~8. 2,配成磷酸氟达拉滨浓度为5~20%的溶 液，冻干，压塞，乳盖，包装即得。 优选地，所述冻干过程具体包括以下步骤： 1)速冻阶段：磷酸氟达拉滨溶液放入前，板层降温到-40°c~-50°c，将产品放入 冻干机，保温Ih~4h; 2)预冻阶段：速冻阶段结束后，板层升温到-2°C-KTC，保温Ih~3h;然后将板层 降温至_40°C~-50°C，保温2h~4h; 3)升华干燥：在预冻阶段结束后，板层在8~12h内逐渐升温到15°C~25°C; 4)解析干燥：在升华干燥结束后，板层升温到30°C~40°C，保温6h~10h。 进一步优选地，所述冻干过程具体包括以下步骤： 1)速冻阶段：磷酸氟达拉滨溶液放入前，板层降温到_45°C，将产品放入冻干机， 保温2h; 2)预冻阶段：速冻阶段结束后，板层升温到-8°C，保温2h;然后将板层降温 至-40°C，保温3h; 3)升华干燥：在预冻阶段结束后，板层在8~12h内逐渐升温到20°C; 4)解析干燥：在升华干燥结束后，板层升温到35°C，保温8h。 与现有技术相比，本专利技术涉及的磷酸氟达拉滨粉针剂具有如下优点和显著的进 步：（1)制剂稳定性高。从具体实施例的表1中看出，本专利技术制备的磷酸氟达拉滨冻干粉针 剂的稳定性好，优于现有技术报道的制剂。（2)克服了现有技术偏见。现有技术普遍认为在 制备磷酸氟达拉滨冻干粉针剂时需要加入冻干支撑剂，然而经过试验意外地发现，本专利技术 人将不含任何附加剂的磷酸氟达拉滨溶液直接冻干，可以得到外形美观、质量稳定、安全性 更高的磷酸氟达拉滨冻干粉末。实验证明，本专利技术涉及的磷酸氟达拉滨冻干粉针剂与现有 技术得到的冻干粉末效果相当且更安全。（3)制备工艺简单可行，利于操作，适合工业化大 生产的需要。【具体实施方式】 以下是本专利技术的具体实施例，对本专利技术的技术方案做进一步描述，但是本专利技术的 保护范围并不限于这些实施例。 实施例1 磷酸氟达拉滨5g 注射用水100mL 称取微粉化获得的75~100iim的磷酸氟达拉滨粉末5g，加入注射用水100ml， 使用氢氧化钠调节pH值至7. 2~8. 2,搅拌使其完全溶解，每支Iml灌装于IOml西林瓶 中。冻干机板层降温到_45°C，灌装结束后将西林瓶放入冻干机，保温2h。将板层温度升温 到_8°C，保温2h后将板层降温到-45°C，继续保温3h。将板层在8~12h内升温到20°C; 在35 °C保温8h后，冲入氮气压塞，取出轧盖包装既得。 实施例2 磷酸氟达拉滨5g 注射用水100mL 称取微粉化获得的75~100iim的磷酸氟达拉滨粉末5g，加入注射用水100ml， 使用氢氧化钠调节pH值至7. 2~8. 2,搅拌使其完全溶解，每支Iml灌装于IOml西林瓶 中。冻干机板层降温到_45°C，灌装结束后将西林瓶放入冻干机，保温4h。将板层温度升温 到_8°C，保温2h后将板层降温到-40°C，继续保温3h。将板层在8~12h内升温到15°C; 在40°C保温IOh后，冲入氮气压塞，取出轧盖包装既得。 实施例3 磷酸氟达拉滨5g 注射用水100mL 称取微粉化获得的75~100iim的磷酸氟达拉滨粉末5g，加入注射用水100ml， 使用氢氧化钠调节pH值至7. 2~8. 2,搅拌使其完全溶解，每支Iml灌装于IOml西林瓶 中。冻干机板层降温到_50°C，灌装结束后将西林瓶放入冻干机，保温lh。将板层温度升温 到_8°C，保温2h后将板层降温到-40°C，继续保温3h。将板层在8~12h内升温到25°C; 在30°C保温IOh后，冲入氮气压塞，取出轧盖包装既得。 对比实施例1【主权项】1. 一种磷酸氟达拉滨冻干粉针剂，其特征在于，由磷酸氟达拉滨作为唯一成分制得。2. 根据权利要求1所述粉针剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将75~ 100iim的磷酸氟达拉滨粉末加入注射用水，使用氢氧化钠调节pH值至7. 2~8. 2,配成磷 酸氟达拉滨浓度为5~20%的溶液，冻干，压塞，乳盖，包装即得。3. 根据权利要求本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种磷酸氟达拉滨冻干粉针剂，其特征在于，由磷酸氟达拉滨作为唯一成分制得。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：赵志全，张丽萍，冯中，张瑜，隋华芹，
申请(专利权)人：山东新时代药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37