一种多西他赛纳米聚合物胶束冻干制剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种多西他赛纳米聚合物胶束冻干制剂，所述冻干制剂包括聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物载体材料和多西他赛，多西他赛包裹于载体材料中，其中多西他赛与载体材料的质量比为0.01～0.15；所述的聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物为D,L-丙交酯与聚乙二醇单甲醚开环聚合形成的嵌段共聚物，聚乙二醇单甲醚与D,L-丙交酯的质量比为1:0.55～0.65或1:0.73～0.89或1:0.91～0.99。通过优选聚乙二醇单甲醚聚丙交酯嵌段共聚物中聚酯和聚醚的质量比例，进一步优选多西他赛和载体的质量比，其制备的多西他赛胶束用水复溶后包封率大于90％的时间可以达到12个小时以上，符合临床药品应用的实际情况，从而满足临床的要求。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，具体地涉及一种多西他赛纳米聚合物胶束冻干制剂及其制备方法。
技术介绍
多西他赛(docetaxel，DTX)亦称为多烯紫杉醇，分子式C43H53NO14，分子量为807.88，为紫杉醇类抗肿瘤药，其可与游离的微管蛋白结合，促进微管蛋白装配成稳定的微管，同时抑制其解聚，导致丧失了正常功能的微管束的产生和微管的固定，从而抑制细胞的有丝分裂，发挥抗肿瘤作用。临床用于乳腺癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、软组织肉瘤、头颈癌、胃癌、卵巢癌和前列腺癌等，单独用药和联合用药均有显著疗效。但是，多西他赛同时又具有水溶性差、半衰期短及毒性大等缺点，这就限制了它在临床上的应用。目前，国内及国外市售的多西他赛注射液将多西他赛溶解于吐温-80中，临床应用中需要严格使用专用的注射用溶媒将其稀释操作要求严格且使用方法繁琐。并且制剂中含有大量的吐温易引起溶血及过敏等不良反应，需提前服用地塞米松等药物防治，临床用药不方便，用药安全性低。迄今为止，此问题并未得到较好解决。纳米聚合物胶束是近年来发展起来的针对难溶性药物的载药系统，具有核-壳状结构，其中核为疏水性部分，壳为亲水性部分。聚合物胶束可以将难溶性药物包裹于核部分达到对难溶性药物的增溶。与常用的增溶剂和潜溶剂相比，由于聚合物胶束载药系统选择生物降解性材料为材料，其安全性较高。因此作为难溶性药物的包载辅料具有很好的应用前景。多项技术中将聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段聚合物和多西他赛制备成的胶束，试图解决这一难题，如CN201110105540公开了一种聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段聚合物和多西他赛制备成的胶束，解决了多西他赛的增溶性问题。然而，现有的聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段聚合物和多西他赛制备成的胶束，用水分散后的稳定性较差，很短时间药物就出现了泄露，使得在临床应用时因其物理稳定性不高而无法进一步推广和真正应用。为了解决这一问题CN201010114289公开了一种技术通过在聚合物胶束中添加氨基酸的方法来提高胶束复溶后的稳定性，但是添加的物质对于工业化生产要求较高，并且添加的稳定剂增加了制剂工艺的繁琐性，同时添加的氨基酸等对主药有着降解作用，不适合大生产的生产。
技术实现思路
专利技术目的：为解决现有技术中存在的技术问题，本专利技术提出一种多西他赛纳米聚合物胶束冻干制剂，该多西他赛纳米聚合物胶束用水分散后其包封率大于90％的时间可以达到12小时以上。本专利技术要解决的另一个技术问题是提供上述多西他赛纳米聚合物胶束冻干制剂的制备方法及其应用。
技术实现思路
：为实现上述技术目的，本专利技术采取如下技术方案：一种多西他赛纳米聚合物胶束冻干制剂，所述冻干制剂包括聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物载体材料和多西他赛，多西他赛包裹于载体材料中，其中多西他赛与载体材料的质量比为0.01～0.15；所述的聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物为D,L-丙交酯与聚乙二醇单甲醚开环聚合形成的嵌段共聚物，聚乙二醇单甲醚与D,L-丙交酯的质量比为1:0.55～0.65或1:0.73～0.89或1:0.91～0.99。所述聚乙二醇单甲醚与D,L-丙交酯的质量比对合成后的嵌段共聚物在形成胶束后水复溶后的包封率影响很大，因此要严格控制聚乙二醇单甲醚与D,L-丙交酯的用量。优选地，所述多西他赛与载体材料的质量比为0.02～0.09。所述聚乙二醇单甲醚的分子量为1000～20000，优选地，聚乙二醇单甲醚的分子量2000或5000。本专利技术还提出了上述多西他赛纳米聚合物胶束冻干制剂的制备方法，包括如下步骤：(1)合成聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物载体材料；(2)采用薄膜水化法制备载药胶束水溶液：将配方量的多西他赛和步骤(1)制备的聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物载体材料溶于有机溶剂中，混合摇匀，旋转蒸发除去有机溶剂，得到药物和载体材料的凝胶状药膜，然后向药膜中加入水溶解分散所述药膜，制得胶束溶液；其中，所述的有机溶剂为乙腈、甲醇、丙酮、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲亚飒、四氢呋喃、丙酮、短链脂肪醇和乙酸乙酯中的任意一种或几种，有机溶剂的用量为每克聚乙二醇单甲醚聚乳酸嵌段共聚物载体材料中加入0.5～2ml的有机溶剂，优选地，所述的有机溶剂为二氯甲烷、甲醇、丙酮或乙酸乙酯中的任意一种。(3)将步骤(2)制得的胶束溶液经过滤除菌、冷冻干燥后得到多西他赛纳米聚合物胶束冻干制剂。具体地，所述聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物载体材料的通过下述方法制备：称取配方量的D,L-丙交酯和聚乙二醇单甲醚备用，将配方量的聚乙二醇单甲醚在60～130℃下在反应器中真空干燥2～8h，氮气置换，然后加入配方量的D,L-丙交酯，再投入催化剂辛酸亚锡，辛酸亚锡的质量占D,L-丙交酯和聚乙二醇单甲醚总质量的0.05％～0.5wt％，接着抽真空，维持反应温度在60～130℃，待D,L-丙交酯全部熔融后，氮气置换三次，然后再抽真空，保证反应器中为负压，密闭或氮气保护，然后升温至125～150℃，反应6～20h，反应完毕，得淡黄色澄明粘稠的液体；向所述淡黄色澄明粘稠的液体中加入有机溶剂进行溶解，搅拌30～50min，然后继续加入无水冰乙醚搅拌20～40min，在0～5℃下静置12～24h后，抽滤后真空干燥，即得聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物。其中，所述的有机溶剂为乙腈、甲醇、丙酮、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲亚飒、四氢呋喃、丙酮、短链脂肪醇和乙酸乙酯中的任意一种或几种，有机溶剂的用量为每克淡黄色澄明粘稠的液体中加入0.2～1ml的有机溶剂，优选地，所述的有机溶剂为乙腈、甲醇、丙酮或乙酸乙酯中的任意一种。其中，无水冰乙醚的用量为每克淡黄色澄明粘稠的液体加入5～10ml无水冰乙醚。优选地，向药膜中加入水的用量为每克聚乙二醇单甲醚聚乳酸嵌段共聚物载体材料加入2～40ml的水，更为优选地为每克聚乙二醇单甲醚聚乳酸嵌段共聚物载体材料加入5～25ml的水。优选地，在步骤(2)中，旋转蒸发去除有机溶剂的条件为：旋转速度10～150rpm，温度20～80℃，时间1～4h。有益效果：本专利技术的通过采用合适质量比的聚乙二醇单甲醚与D,L-丙交酯制备的嵌段共聚物为载体材料，同时，选择合适的药物与载体材料的比例，使得制备出的多西他赛纳米聚合物胶束冻干制剂水分散后包封率大于90％的时间可以达到12小时以上，效果远远优于普通的冻干制剂，符合临床药品应用的实际情况，从而满足临床的要求。通过优选胶束的分子量和载药量，使得多西他赛更好的被载体所包裹，从而提高了稳定性。附图本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种多西他赛纳米聚合物胶束冻干制剂，其特征在于，所述冻干制剂包括聚乙二醇单甲醚‑聚乳酸嵌段共聚物载体材料和多西他赛，多西他赛包裹于载体材料中，其中多西他赛与载体材料的质量比为0.01～0.15；所述的聚乙二醇单甲醚‑聚乳酸嵌段共聚物为D,L‑丙交酯与聚乙二醇单甲醚开环聚合形成的嵌段共聚物，聚乙二醇单甲醚与D,L‑丙交酯的质量比为1:0.55～0.65或1:0.73～0.89或1:0.91～0.99。

【技术特征摘要】
2014.02.14 CN 20141005078341.一种多西他赛纳米聚合物胶束冻干制剂，其特征在于，所述冻干制剂包括聚乙
二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物载体材料和多西他赛，多西他赛包裹于载体材料中，其
中多西他赛与载体材料的质量比为0.01～0.15；所述的聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚
物为D,L-丙交酯与聚乙二醇单甲醚开环聚合形成的嵌段共聚物，聚乙二醇单甲醚与D,L-
丙交酯的质量比为1:0.55～0.65或1:0.73～0.89或1:0.91～0.99。
2.根据权利要求1所述的多西他赛纳米聚合物胶束冻干制剂，其特征在于，所述
的多西他赛与载体材料的质量比为0.02～0.09。
3.根据权利要求1所述的多西他赛纳米聚合物胶束冻干制剂，其特征在于，所述
聚乙二醇单甲醚的分子量为1000～20000。
4.权利要求1所述的多西他赛纳米聚合物胶束冻干制剂的制备方法，其特征在于，
包括如下步骤：
(1)合成聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物载体材料；
(2)采用薄膜水化法制备载药胶束水溶液：将配方量的多西他赛和步骤(1)制备
的聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物载体材料溶于有机溶剂中，混合摇匀，旋转蒸发
除去有机溶剂，得到药物和载体材料的凝胶状药膜，然后向药膜中加入水溶解分散所述
药膜，制得胶束溶液；
(3)将步骤(2)制得的胶束溶液经过滤除菌、冷冻干燥后得到多西他赛纳米聚合
物胶束冻干制剂。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌
段共聚物载体材料的通过下述方法制备：称取配方量的D,L-丙交酯和聚乙二醇单甲醚备
用，将配方量的聚乙二醇单甲醚在60～130℃下在反应器中真空干燥2～8h，氮气置换，

【专利技术属性】
技术研发人员：不公告发明人，
申请(专利权)人：苏州海特比奥生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32