一种康普瑞汀纳米聚合物胶束冻干制剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种康普瑞汀聚合物胶束冻干制剂，其包括聚乙二醇单甲醚-聚酯嵌段共聚物载体材料和康普瑞汀，康普瑞汀包裹于所述共聚物载体材料中，其中康普瑞汀与所述共聚物载体材料的质量比为0.01～0.15；所述的共聚物载体材料为一种聚酯类单体或几种聚酯类单体的混合物与聚乙二醇单甲醚开环聚合形成的嵌段共聚物，聚乙二醇单甲醚与聚酯类的质量比为1∶0.55～2，其中，所述的聚酯类单体为D，L-丙交酯、乙交酯、己内酯和三甲基碳酸酯中的任意一种。本发明专利技术通过优选嵌段共聚物中聚酯和聚醚的质量比例，进一步优选康普瑞汀和载体的质量比，其制备的康普瑞汀胶束制剂用水复溶后包封率大于90％的时间可以达到12个小时以上，符合临床药品应用的实际情况，从而满足临床的要求。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，具体地涉及一种康普瑞汀纳米聚合物胶束冻干制剂及 其制备方法。
技术介绍
CombretastatinA-4(CA_4)是从南非灌木柳树皮中分离得到的天然强效小分子 抗有丝分裂剂，为一种多羟基二苯乙烯类天然化合物，化学名为顺式-1-(3,4, 5-三甲氧苯 基）-2-(3'-羟基-4'-甲氧苯基）乙烯，其作用位点与秋水仙碱相同，能够抑制微管蛋 白的聚合，同时能够抑制细胞中微管蛋白的解聚和有丝分裂物的累积。CA-4能针对肿瘤的 血管显示出特异性靶向和破坏已生成的肿瘤血管，使肿瘤得不到氧气和营养，直到肿瘤"饿 死"，从而达到杀死肿瘤细胞的作用，有望开发成临床上有效的抗肿瘤药物。但是CA-4具有 很多缺陷，比如水溶性差，反式构型没有活性，且极差的水溶性使CA4 口服的生物利用度较 低，而其磷酸化的药物CA4P的水溶液对光和热不稳定，给予大鼠静脉注射给药后，消除半 衰期仅几分钟，在体内消除很快，稳定性差，限制了临床使用。 纳米聚合物胶束是近年来发展起来的针对难溶性药物的载药系统，具有核-壳状 结构，其中核为疏水性部分，壳为亲水性部分。聚合物胶束可以将难溶性药物包裹于核部分 达到对难溶性药物的增溶。与常用的增溶剂和潜溶剂相比，由于聚合物胶束载药系统选择 生物降解性材料为材料，其安全性较高。因此作为难溶性药物的包载辅料具有很好的应用 前景。
技术实现思路
专利技术目的：本专利技术提出一种康普瑞汀纳米聚合物胶束冻干制剂，该康普瑞汀纳米 聚合物胶束用水分散后其包封率大于90%的时间可以达到12小时以上，制备的胶束聚合 物具有稳定性高、药物泄漏慢、毒性低、耐热压灭菌、生物利用度高等优点，可缓慢、持续释 放，能延长药物有效水平的周期、增加药物稳定性，包埋在胶束内的药物能被有效保护，从 而降低药物的毒性、提高药物的疗效和增加被包封药物的稳定性。 本专利技术要解决的另一个技术问题是提供上述康普瑞汀纳米聚合物胶束冻干制剂 的制备方法。
技术实现思路
：为实现上述技术目的，本专利技术提出了一种康普瑞汀纳米聚合物胶束冻 干制剂，所述冻干制剂包括聚乙二醇单甲醚-聚酯嵌段共聚物载体材料和康普瑞汀，康普 瑞汀包裹于所述聚乙二醇单甲醚-聚酯嵌段共聚物载体材料中，其中康普瑞汀与所述聚 乙二醇单甲醚-聚酯嵌段共聚物载体材料的质量比为〇. 〇1~〇. 15 ;所述的聚乙二醇单甲 醚-聚酯嵌段共聚物载体材料为一种聚酯类单体或几种聚酯类单体的混合物与聚乙二醇 单甲醚开环聚合形成的嵌段共聚物，聚乙二醇单甲醚与一种聚酯类单体或几种聚酯类单体 的混合物的质量比为1 : 0.55~2,其中，所述的聚酯类单体为D，L-丙交酯、乙交酯、己内 酯和三甲基碳酸酯中的任意一种。 优选地，所述的康普瑞汀与聚乙二醇单甲醚-聚酯嵌段共聚物载体材料的质量比 为 0· 02 ~0· 09。 所述聚乙二醇单甲醚的分子量为1000~20000。 优选地，所述聚乙二醇单甲醚-聚酯嵌段共聚物载体材料中聚乙二醇单甲醚与聚 酯类单体的质量比为1 : 0.9~1.8。 本专利技术进一步提出了上述康普瑞汀纳米聚合物胶束冻干制剂的制备方法，包括如 下步骤： (1)合成聚乙二醇单甲醚-聚酯嵌段共聚物载体材料； (2)采用薄膜水化法制备载药胶束溶液：将配方量的康普瑞汀和步骤（1)制备的 聚乙二醇单甲醚-聚酯嵌段共聚物载体材料溶于有机溶媒中，混合摇匀，旋转蒸发除去有 机溶媒，得到药物和载体材料的凝胶状药膜，然后向药膜中加入水溶解分散所述药膜，制得 胶束溶液；优选地，步骤（2)中，旋转蒸发去除有机溶媒的条件为：旋转速度10~150rpm， 温度20~80°C，时间1~4h; (3)将步骤（2)制得的胶束溶液经过滤除菌、冷冻干燥后得到康普瑞汀纳米聚合 物胶束冻干制剂。 具体地，所述聚乙二醇单甲醚-聚酯嵌段共聚物载体材料的通过下述方法制备： 称取配方量的聚酯单体和聚乙二醇单甲醚备用，将配方量的聚乙二醇单甲醚在60~130°C 下在反应器中真空干燥2~8h，氮气置换，然后加入配方量的聚酯单体，再投入催化剂辛酸 亚锡，辛酸亚锡的量占聚酯单体和聚乙二醇单甲醚总质量的0. 05%~0. 5wt%，接着抽真 空，待聚酯单体全部熔融后，氮气置换三次，然后再抽真空，保证反应器中为负压，密闭或氮 气保护，然后升温至125~150°C，反应4~20h，反应完毕，得淡黄色澄明粘稠的液体；向所 述淡黄色澄明粘稠的液体中加入有机溶剂进行溶解，搅拌30~50min，然后继续加入醚类 溶剂搅拌20~40min，在0~5°C下静置12~24h后，抽滤后真空干燥，即得聚乙二醇单 甲醚-聚酯嵌段共聚物。 其中，在上述聚乙二醇单甲醚-聚酯嵌段共聚物载体材料的制备方法中，所述的 有机溶剂为乙腈、甲醇、丙酮、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲亚飒、四氢呋喃、丙酮、短链脂 肪醇和乙酸乙酯中的任意一种或几种，有机溶剂的用量为每克淡黄色澄明粘稠的液体中加 入0. 2~lml的有机溶剂。 其中，所述的醚类溶剂为无水冰乙醚、异丙醚、石油醚中的任意一种或几种，每克 淡黄色澄明粘稠的液体加入5~10ml醚类溶剂。 优选地，步骤（2)中所述的有机溶媒选自乙腈、甲醇、丙酮、二氯甲烷、二甲基甲酰 胺、二甲亚飒、四氢呋喃、丙酮、短链脂肪醇、乙酸乙酯中的任意一种或几种，有机溶媒的用 量为每克聚乙二醇单甲醚-聚酯嵌段共聚物载体材料中加入〇. 5~2g的有机溶媒。 步骤（2)中，向药膜中加入水的用量为每克聚乙二醇单甲醚聚乳酸嵌段共聚物载 体材料中加入5~25ml的水。 有益效果：本专利技术通过采用合适质量比的聚乙二醇单甲醚聚酯嵌段共聚物为载体 材料，同时，选择合适的药物与载体材料的比例，使得制备出的康普瑞汀纳米聚合物胶束冻 干制剂，水分散后包封率大于90%的时间可以达到12小时以上，符合临床药品应用的实际 情况，而其磷酸化的药物CA4P的水溶液对光和热不稳定，静脉注射给药后，消除半衰期仅 几分钟，在体内消除很快，稳定性差，限制了临床使用。通过优选辅料载体的分子量和载药 量，使得康普瑞汀更好的被载体所包裹，两者相容性好，稳定性高，显著降低了毒性。【附图说明】 图1为聚乙二醇单甲醚聚乳酸嵌段共聚物的⑶Cl3iNMR图谱； 图2为聚乙二醇单甲醚聚乳酸嵌段共聚物GPC图谱； 图3为聚乙二醇单甲醚聚乳酸嵌段共聚物热扫描图谱； 图4为康普瑞汀聚合物胶束热扫描图谱； 图5为康普瑞汀聚合物胶束动态光散射粒径； 图6为康普瑞汀聚合物胶束的释放度检测结果。【具体实施方式】 以下通过具体实施例的形式对本专利技术的上述内容再作进一步的详细说明，但不应 将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下的实例，凡基于本专利技术上述内容所实现的 技术均属于本专利技术的范围。 实施例1双亲性生物降解两嵌段共聚物载体材料的制备。 配方用量：D，L-丙交酯150g，聚乙二醇单甲醚100g。 称取配方量的D，L-丙交酯和聚乙二醇单甲醚备用，将配方量的聚乙二醇单甲醚 在110°C下在反应器中真空干燥2h，氮气置换，然后加入配方量的D，L-丙交酯，再投入催化 剂辛酸亚锡，辛酸亚锡的量占D，L-丙交酯和聚乙二醇单甲醚总质量的0. 2%，接着抽真空， 待D，L-丙交酯全部熔融后，氮气置换三次，然后再抽真空，保证反应器中为本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种康普瑞汀纳米聚合物胶束冻干制剂，其特征在于，所述冻干制剂包括聚乙二醇单甲醚‑聚酯嵌段共聚物载体材料和康普瑞汀，康普瑞汀包裹于所述聚乙二醇单甲醚‑聚酯嵌段共聚物载体材料中，其中康普瑞汀与所述聚乙二醇单甲醚‑聚酯嵌段共聚物载体材料的质量比为0.01～0.15；所述的聚乙二醇单甲醚‑聚酯嵌段共聚物载体材料为一种聚酯类单体或几种聚酯类单体的混合物与聚乙二醇单甲醚开环聚合形成的嵌段共聚物，聚乙二醇单甲醚与一种聚酯类单体或几种聚酯类单体的混合物的质量比为1∶0.55～2，其中，所述的聚酯类单体为D，L‑丙交酯、乙交酯、己内酯和三甲基碳酸酯中的任意一种。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：不公告发明人，
申请(专利权)人：苏州海特比奥生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32