具有MCH-拮抗作用的新颖羧酰胺化合物,包含该化合物的药物制剂及其制备方法技术

本发明专利技术是关于通式Ⅰ的羧酰胺化合物（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ），其中这些基团及其Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、及ｋ具有权利要求１中所指定的意义。同时，本发明专利技术也关于制备上述羧酰胺化合物的方法，以及含有至少一种本发明专利技术羧酰胺的药物组合物。因其ＭＣＨ－受体拮抗活性，本发明专利技术的药物制剂适用于治疗代谢疾病及／或饮食疾病，特别是肥胖、贪食、厌食、多食、及糖尿病。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,包含该化合物的药物制剂及其制备方法
本专利技术是关于新颖的羧酰胺化合物，其制备及其生理可接受性盐，以及其作为MCH拮抗剂的用途及其用于制备药物制剂的用途，该医药制剂适用于预防及/或治疗由MCH所造成或是以其他原因与MCH相关性的症状及/或疾病。本专利技术同时也关于本专利技术化合物用于影响饮食行为及用于减少体重和/或用于预防哺乳动物体重增加的用途。本专利技术也关于含有本专利技术化合物的组合物及药物，以及其制备方法。
技术介绍
对所有的生物而言，食物的摄取及其在体内的转化在生命中起重要的作用。因此，食物摄取及转化方面的偏差一般皆会导致干扰，并导致疾病。近数十年来，人类生活形态及饮食起居的变化，特别是在工业化国家中，已造成肥胖的增加。对患者而言，肥胖直接造成行动的限制及生活品质的降低。另一问题则在于肥胖通常会导致其他疾病，诸如，糖尿病、血脂异常、高血压、动脉硬化、及冠状心脏病。同时，高体重本身即会在支持及运动结构上加强应力，其可能会造成慢性疼痛及疾病，诸如，关节炎或骨关节炎。因此，肥胖对于社会而言是一种严重的健康问题。术语肥胖意指脂肪组织的过多。就此相关而言，肥胖基本上被视为是可造成健康危险的增高程度。并无法精确区分正常个体及肥胖患者，但伴随肥胖产生的健康危险会随肥胖程度的增加而持续增高。为求简化，在本专利技术中，身体质量指数(Body Mass Index，BMI)的定义是以公斤单位测量的体重除以身高(以米为单位)的平方，超过25的个体，特别是超过30者，即优选视为是罹患肥胖者。除了物理性的活动及饮食改变，目前并无其他可有效减少体重的可信服的治疗可能性。然而，因肥胖是发展严重及甚至危及生命的疾病之一主要危险因子，取得可用于预防及/或治疗肥胖的药物活性物质是极为重要。近来所提出的方法之一是MCH拮抗剂的治疗用途(特别参照WO 01/21577、WO01/82925)。黑素浓缩激素(Melanin-concentrating hormone，MCH)是一种环状神经肽，由19个胺基酸构成。其在哺乳动物中主要在下丘脑中合成，并自该处通过下丘脑神经元的投射而传递至脑的其他区域。在人体中，其生物活性通过来自视紫红质相关的GPCR族群的两种不同的糖蛋白偶合受体(glycoprotein-coupledreceptor，GPCR)引，亦即，MCH-受体1及2(MCH-1R)、MCH-2R)。在动物模型中对于MCH功能所进行的研究已对该肽在能量平衡调控中的作用提供了良好的支撑，亦即，改变代谢活性及食物摄取。举例而言，在大鼠体内进行MCH的静脉内投药后，相较于控制组食物的摄取有增加。此外，较控制组动物可产生较多MCH的转基因大鼠，在接受高脂肪饮食时，比不试验变化性MCH含量动物有明显增加的体重。可确定，食欲增加的时期与大鼠下丘脑中MCH mRNA的含量具有正关系。然而，以MCH击倒小鼠所进行的实验就显示MCH的功能而言特别具有重要性。该神经肽的丧失导致具有较低脂肪量的消瘦动物，其较控制组动物摄取食物明显较少。MCH的减食欲作用在鼠类动物体内是通过Gαs-偶联性MCH-1R导致。不同于灵长类动物、白鼬、及狗，至今并未在鼠类动物体内发现次级受体。在丧失MCH-1R后，击败小鼠具有较低的脂肪量、较高的能量转化，且在喂食高脂肪饮食时，相较于控制组动物，其并不会增加体重。MCH-MCH-1R系统对于能量平衡调控的重要性的另一指标则是来自使用一种受体拮抗剂(SNAP-7941)所进行的实验。在长期试验中，以该拮抗剂治疗的动物可减少显著量的体重。除了其减少食欲作用外，MCH-1R拮抗剂SNAP-7941在大鼠的行为试验中，尚可达成额外的抗焦虑及抗忧郁作用。因此，清楚地暗示，MCH-MCH-1R系统不仅涉及能量平衡的调控，亦涉及情感。文献1.Qu，D.，等人，A role for melanin-concentrating hormone in the centralregulation of feeding behaviour(黑素浓缩激素在摄食行为的中枢调控中的作用).Nature，1996.380(6471)p.243-7.2.Shimada，M.，等人，Mice lacking melanin-concentrating hormone arehypophagic and lean(缺乏黑素浓缩激素的小鼠为低食欲及消瘦者).Nature，1998.396(6712)p.670-4.3.Borowsky，B.，等人，Antidepressant，anxiolytic and anorectic effects of amelanin-concentrating hormone-1 receptor antagonist(黑素浓缩激素-1受体拮抗剂的抗忧郁、抗焦虑、及减食欲的作用).Nat Med，2002.8(8)p.825-30.4.Chen，Y.，等人Targeted disruption of the melanin-concentrating hormonereceptor-1 results in hyperphagia and resistance to diet-induced obesity(黑素浓缩激素受体-1的导向性破坏可造成摄食过度及对于饮食诱发性肥胖的抗性).Endocrinology，2002.143(7)p.2469-77.5.Marsh，D.J.，等人，Melanin-concentrating hormone 1 receptor-deficientmice are lean，hyperactive，and hyperphagic and have altered metabolism(黑素浓缩激素1受体缺陷的小鼠是消瘦、过动、及低食欲的，并具有变化的代谢).ProcNatl Acad Sci USA，2002.99(5)p.3240-5.6.Takekawa，S.，等人，T-226296A novel，orally active and selectivemelanin-concentrating hormone receptor antagonist(一种新颖的口服活性及选择性黑素浓缩激素受体拮抗剂)。Eur J Pharmacol，2002.438(3)p.129-35.在专利文献中，已提出一定的胺化合物作为MCH拮抗剂。因此，WO01/21577(Takeda)述及下式的化合物 其中Ar1代8表环基，X代表间隔基，Y代表键或间隔基，Ar代表芳环，其可与非芳环稠合，R1及R2彼此独立代表H或烃基，其中R1及R2与邻接的N原子可共同形成含N杂环，且R2和Ar也可共同形成螺环，R与邻接的N原子及Y可共同形成含N杂环，其作为MCH拮抗剂以用于治疗肥胖。同时，在WO 01/82925(Takeda)中也述及下式的化合物 其中Ar1代表环基，X及Y代表间隔基，Ar代表任选性取代的稠合多环性芳环，R1及R2彼此独立地代表H或烃基，其中R1及R2与邻接的N原子可共同形成含N杂环，且R2与邻接的N原子及Y可共同形成含N杂环，其作为MCH拮抗剂以用于治疗肥胖。WO 02/057233(Schering Corp.)提出本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式Ⅰ的羧酰胺化合物　　　　＊＊＊　　Ⅰ　　　　其中　　　　Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］彼此独立代表Ｈ，选择性地经基团Ｒ↑［１１］取代的Ｃ↓［１－８］－烷基或Ｃ↓［３－７］－环烷基，或选择性经基团Ｒ↑［１２］单或多取代，及／或经硝基单取代的苯基，或　　　　Ｒ↑［１］及Ｒ↑［２］形成Ｃ↓［２－８］－亚烷基桥，其中　　　　－一或两个－ＣＨ↓［２］－基团可彼此独立而由－ＣＨ＝Ｎ－或－ＣＨ＝ＣＨ－代替，及／或　　　　－一或两个－ＣＨ↓［２］－基团可彼此独立而由－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯ－、－Ｃ（ＣＨ↓［２］）－、或－ＮＲ↑［１３］－替代，以使杂原子不直接彼此相连，　　　　同时，在上文所定义的亚烷基桥中，一或多个Ｈ原子可由Ｒ↑［１４］取代，及／或　　　　上文所定义的亚烷基桥可经一或多个相同或不同的碳环或杂环基团Ｃｙ取代，以使亚烷基桥及基团Ｃｙ间的链是由下述形成　　　　－通过一单或双键，　　　　－通过一共用的Ｃ原子，以形成一螺环系统，　　　　－通过两个共用、邻接的Ｃ及／或Ｎ原子，形成一稠合双环系统，或　　　　－通过二个或三个以上的Ｃ及／或Ｎ原子，形成一桥接的环系统，　　　　Ｒ↑［３］代表Ｈ、Ｃ↓［１－６］－烷基、Ｃ↓［３－７］－环烷基、Ｃ↓［３－７］－环烷基－Ｃ↓［１－４］烷基－、Ｃ↓［３－７］－环烯基、Ｃ↓［３－７］－环烯基－Ｃ↓［１－４］－烷基－、苯基、苯基－Ｃ↓［１－４］－烷基－、Ｃ↓［１－３］－烷氧基－Ｃ↓［２－６］－烷基－、氨基－Ｃ↓［２－６］－烷基－、Ｃ↓［１－３］－烷基－氨基－Ｃ↓［２－６］－烷基－、或二－（Ｃ↓［１－３］－烷基）－氨基－Ｃ↓［２－６］－烷基－，　　　　Ｘ代表单键或Ｃ↓［１－８］－亚烷基桥，其中　　　　－一或两个－ＣＨ↓［２］－基团可彼此独立而由－ＣＨ＝ＣＨ－或－Ｃ＝Ｃ－替代，及／或　　　　－一或两个－ＣＨ↓［２］－基团可彼此独立而由－Ｏ－、－Ｓ－、－（ＳＯ）－、－（ＳＯ↓［２］）－、－ＣＯ－、或－ＮＲ↑［４］－替代，以使各情形下两个Ｏ、Ｓ、或Ｎ原子或是一个Ｏ原子及一个Ｓ原子不直接彼此相连，　　　　同时，一个或两个Ｃ原子彼此独立可经羟基－、ω－羟基－Ｃ↓［１－３］－烷基－、ω－（Ｃ↓［１－３］－烷氧基）－Ｃ↓［１－３］－烷基－、及／或Ｃ↓［１－３］－烷氧基取代，及／或在各情形下经一或两个相同或不同的Ｃ↓［１－６］－烷基取代，及／或　　　　该亚烷基桥可连结Ｒ↑［１］，以使其包括连结Ｒ↑［１］及Ｘ的Ｎ原...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：索尔斯坦莱曼林茨，德克斯滕坎普，马丁伦特，海克安德烈威兰，克劳斯鲁道夫，斯蒂芬G米勒，拉尔夫RH洛茨，柯尔斯滕阿恩特，菲利普勒斯滕伯格，
申请(专利权)人：贝林格尔英格海姆法玛两合公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]