一种克林霉素磷酸酯冻干粉针及其制备方法技术

本发明专利技术的目的在于提供一种克林霉素磷酸酯冻干粉针，由克林霉素磷酸酯溶液中加入ＮａＯＨ后冻干而得，其中克林霉素磷酸酯∶ＮａＯＨ的重量比为１２～１８∶１，优选１６．５∶１。其配方简单，辅料很少，克服了因辅料加入过多而带来的副作用，患者使用更安全。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及注射用克林霉素磷酸酯及其制备方法，属于药物制剂领域。技术背景克林霉素磷酸酯，英文名为Clindamycin phosphate,化学式为6-(l-甲基-4-丙基 -2-吡咯烷碳酰酰胺基)-1-1硫代-甲基-7-氯-6,7,8-三脱氧-L-苏式-a -D-半乳糖吡喃糖 苷-2-二氢磷酸酯，结构式为克林霉素磷酸酯为化学半合成的克林霉素衍生物，它在体外无抗菌活性，进入机体迅速水解为克林霉素而显示其药理活性，故抗菌谱、抗菌活性及治疗效果与克 林霉素相同，但它的酯溶性及渗透性比克林霉素好，可口服也可肌肉注射和静脉滴 注给药。与林可霉素相比其抗菌作用强4 8倍，吸收好，骨浓度高，且对厌氧菌感 染具有良好的疗效。主要对革兰氏阳性球菌及厌氧菌有很强的抗菌活性，包括革 兰氏阳性球菌金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、链球菌(磷链球菌除外)、肺炎链 球菌、微球菌属等、厌氧菌，梭状芽孢杆菌属、拟杆菌属、梭状杆菌属、丙酸杆菌 属、真杆菌、厌氧球菌等。克林霉素磷酸酯是个对热不稳定的药物，经研究表明本品60 °C即可产生降解，80 。C下30分钟有关物质(杂质)可达5%—6% , 100 °C 30分钟可达8% 一10%。传统克林霉素磷酸酯注射液生产工艺采用115°C， 30分钟最终灭菌，有关 物质(杂质)可超过10% ，大大增加了不良反应的几率。为了解决这个问题，己经有研究对此做了许多工作。申请号为CN200610134458 的中国专利，提供了一种克林霉素磷酸酯注射液的制剂工艺，其特征在于在空气 洁净度为全室百级条件下，先将一定量的克林霉素磷酸酯原料溶于注射用水，克林 霉素磷酸酯和适量的氢氧化钠交替投入，维持pH值在6.0 6.4之间，搅拌均匀，用注射用水定容至注射药液的浓度，将药液中加入0.05%的针用活性炭吸附10 20分 钟，然后用0.45U m微孔滤膜或装有0.45u m滤芯的筒式滤器粗滤，再以0.22y m 微孔滤膜或装有0.22um滤芯的筒式滤器精滤除菌，在百级条件下灌装封口即得本 成品注射液。但是该工艺为水针制剂，有关物质含量为2.7 — 3.0%，将其按照常规冻 干工艺制成的冻干粉针，出现复溶性差、出现混浊等缺点。申请号为CN01133218的中国专利，提供了一种克林霉素磷酸酯粉针剂及其制备 方法，该粉针剂含有克林霉素磷酸酯77_97.3%，其特征在于它还含有能使克林霉 素磷酸酯快速溶解的有效量的表面活性剂，表面活性剂为泊洛沙姆188或吐温80， 但是表面活性剂对人体存在副作用，普遍存在溶血现象，用于静脉给药的毒性更大。 如吐温类非离子型表面活性剂对心血管系统有明显的影响。动物实验表明吐温一 80能减慢心率，降低血压，浓度在O. 1 g/ml时能使冠脉血流量增加3倍，比同剂量 的潘生丁(冠脉扩张药)和硝酸异山梨酯(消心痛)还强。其作用性质和罂粟碱相似，即 直接作用于血管平滑肌。另外，不同浓度的吐温一 80对红细胞膜稳定性有一定影响。 当浓度在O. 012%时，能使红细胞全部破裂溶解。还有关于吐温类有诱发过敏反应、 促进癌细胞生长和扩散的报道。申请号为CN200410057318的中国专利，提供了一种克林霉素磷酸酯粉针剂的 制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤(1)取处方量的克林霉素磷酸酯，加 入5 — 8倍量浓度为70 — 90%的乙醇溶液，搅拌至溶解；(2)按克林霉素磷酸酯乙醇 溶液的0.01—0.08^g/v的量加入活性炭脱色，20 — 50分钟后，用硅藻土过滤器或钛 过滤器粗滤，得粗滤液；(3)将上述粗滤液在无菌环境下，用0.15 — 0.45u m的过滤 膜精滤，得精滤液；(4)将上述精滤液放置析晶，用滤布过滤去掉上清夜，得克林 霉素磷酸酯结晶体；(5)再按第(1)至(4)步骤的方法，对第(4)步骤得到的克 林霉素磷酸酯结晶体再进行第二次转溶、重结晶一次，用滤布过滤去掉上清夜得重 结晶的克林霉素磷酸酯结晶体；(6)将第二次克林霉素磷酸酯结晶体在60—80'C条 件下烘干，粉碎，在无菌环境(局部100级)下分装，成148.5 — 1426mg/支，轧盖， 包装即得。但是该工艺实际上为灭菌溶剂结晶粉针，步骤十分繁琐，而且步骤(6) 中需要在60 — 8(TC条件下烘干，而前面已经提到克林霉素磷酸酯60 °C即可产生降 解，这样必然导致有关物质(杂质)增多。因此，有必要提供一种配方简单、副作用少、复溶性好、稳定性高的克林霉素 磷酸酯冻干粉针。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种克林霉素磷酸酯冻干粉针，其配方简单，辅料很少， 克服了因辅料加入过多而带来的副作用，患者使用更安全。本专利技术的另一目的在于提供上述克林霉素磷酸酯冻干粉针的制备方法，制得的 制剂外观饱满，复溶性好，具有更好的稳定性。简单的说，本专利技术提供的一种克林霉素磷酸酯冻干粉针，为由克林霉素磷酸酯 溶液中加入NaOH后冻干而得，其中克林霉素磷酸酯NaOH的重量比为12 18: 1，优选16.5:1。其中，所述克林霉素磷酸酯的用量为150 200mg/mL注射用水，优选185mg/mL 注射用水。所述NaOH用量为10 15 mg/mL注射用水，优选11.2mg/mL注射用水。 优选所述NaOH的浓度为2mol/L。优选所述的克林霉素磷酸酯冻干粉针的规格为300mg/瓶或600mg/瓶，以克林霉 素计。本专利技术还提供了上述克林霉素磷酸酯冻干粉针的制备方法，包括在空气洁净 度为100000级、局部100级的条件下，将克林霉素磷酸酯加入60%配液量的注射用 水，注射用水必须事先已冷却至2(TC以下，边搅拌边缓慢加入处方量2mo1/1氢氧化 钠溶液，使其完全溶解，使溶液的pH在6.10 6.30之间，加入0.03^g/mL的药用 活性炭，搅拌吸附30分钟，经0.45um微孔滤膜过滤除炭，滤液加注射用水至全量， 充分搅拌20分钟使溶液混合均匀，配制好的溶液经0.22 n m的微孔滤膜进行终端过 滤除菌，得滤液；将滤液装入到注射剂瓶中，低温冷冻干燥，得到冻干粉针；其中所述的低温冷冻干燥过程为(1) 冻结期将装有滤液的注射剂瓶放入物料盘中及时放入冻干箱内的隔板上，预冻温度 为-45'C，时间为4小时；(2) 升华期药品冻结后，将冷凝器的温度控制在-45'C以下，对整个系统抽真空，真空度低 于15pa，温度缓慢在8 12小时内升温至-2 5'C，保温8小时；(3) 干燥期控制温度和真空度，将温度升至25'C，保温7小时，即得克林霉素磷酸酯冻干粉针。其中，优选所述的冻结期过程为将药液从室温先冷却至共融点为-l(TC，停止降 温过程，使药液内温度自动平衡，消除其内的温度梯度；然后将药液放入已降温至-45 'C的冻干箱中，冷冻4小时。还优选在升华期适当地掺入气体，使真空值在10 — 20Pa内波动。以下是本专利技术的详细描述。首先从处方的筛选来看，在辅料的选择上，本专利技术人遵循在能制备出质量稳定 可控、满足临床需要的产品的基础上，辅料的种类、用量越少越好的原则；这是由 于辅料种类越少，意味着生产工艺时可大大简化配料步骤；同时可避免各种辅料带 来的难以预料的副作用。因此，本专利技术最终决定除了用NaOH调pH以增大克林霉素 磷酸酯的溶解度外，不用任何辅料，以尽可能的减少本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种克林霉素磷酸酯冻干粉针，其特征在于，由克林霉素磷酸酯溶液中加入ＮａＯＨ后冻干而得，其中克林霉素磷酸酯：ＮａＯＨ的重量比为１２～１８∶１，优选１６．５∶１。

【技术特征摘要】
1、一种克林霉素磷酸酯冻干粉针，其特征在于，由克林霉素磷酸酯溶液中加入NaOH后冻干而得，其中克林霉素磷酸酯NaOH的重量比为12～18∶1，优选16.5∶1。2、 根据权利要求l所述的克林霉素磷酸酯冻干粉针，其特征在于，所述克林霉素磷 酸酯的用量为150 200 mg/mL注射用水，优选185mg/mL注射用水。3、 根据权利要求1所述的克林霉素磷酸酯冻干粉针，其特征在于，所述NaOH用量 为10 15 mg/mL注射用水，优选11. 2mg/raL注射用水。4、 根据权利要求1所述的克林霉素磷酸酯冻干粉针，其特征在于，所述NaOH的浓 度为2mol/L。5、 根据权利要求l一4任意一项所述的克林霉素磷酸酯冻干粉针，其特征在于，所 述的克林霉素磷酸酯冻干粉针的规格为300mg/瓶或600mg/瓶，以克林霉素计。6、 权利要求l一5所述克林霉素磷酸酯冻干粉针的制备方法，其特征在于，包括 在空气洁净度为100000级、局部100级的条件下，将克林霉素磷酸酯加入60%配液 量的注射用水，注射用水必须事先已冷却至2(TC以下，边搅拌边缓慢加入处方量 2mo1/1氢氧化钠溶液，使其完全溶解，使溶液的pH在...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗韬，
申请(专利权)人：海南锦瑞制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：66[中国|海南]