包含至少一种维甲酸类和过氧化苯甲酰的乳液制造技术

本发明专利技术涉及一种乳液形式的组合物、涉及它的制备方法以及涉及它在化妆品和在皮肤医学中的用途，所述的组合物包含在生理学上可接受的介质中的至少一种分散的维甲酸类和分散的过氧化苯甲酰。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含至少一种维甲酸类和过氧化苯甲酰的乳液 本专利技术涉及一种乳液形式的组合物，其包含，在生理学上可接受的介质中，至少一种分散的维甲酸类(r6tinoi'de)和分散的过氧化苯曱酰。多类活性成分被用作治疗工具，其经常被使用特别用于皮肤病的治 疗中。事实上，不同的抗真菌剂(例如烯丙胺衍生物、三唑、抗菌剂)或者 灭菌剂(例如抗生素、喹诺酮类和咪唑)通常被结合到皮肤病的治疗中。 同样已知的是将过氧化物、维生素D和维甲酸类用于与皮肤或者粘膜相 关的各种疾病(特别是痤疮)的局部治疗中。多种局部治疗(抗生素、维甲酸类、过氧化物、锌)的组合也被用于 皮肤医学中，以使得能够提高活性成分的效力和降低它们的毒性 (Cunliffe W丄，丄Z)簡mW. r冊"2000, 11 (增刊2), S13國S14)。不同的皮肤病产品的多重施用对于患者来说是相当烦累和苛刻的。因此可以理解寻求获得一种新的在稳定的组合物中对皮肤病有效 的治疗的好处，该组合物提供了良好的化妆性能，其可以单个使用，并 且对于患者而言使用舒服。在该提供给本领域技术人员的治疗范围内，没有教导在同一个组合 物中将过氧化苯甲酰和维甲酸类进行组合。但是，这样的组合物的配制存在着几个问题。首先，当它用于与皮肤接触时，过氧化苯曱酰的效力是与它的降解 相关的。这是因为在这个降解过程中所产生的自由基的氧化性产生所期 望的效果。因此，为了保持过氧化苯甲酰最佳的效力，重要的是防止它 在使用之前，也就是说在储存过程中发生降解。事实上，过氧化苯甲酰是一种不稳定的化学化合物，这使得难以将 它配制到最终的产品中。Chellquist等人已经研究了过氧化苯甲酰在乙醇、丙二醇以及聚乙 二醇400(PEG 400)和水的不同混合物中的溶解度和稳定性(Chellquist E.M.和German W.G.,尸/z續紐,1992,第9巻1341-1346)。如下表所示，过氧化苯甲酰尤其可溶于PEG400和乙醇中5<table>table see original document page 6</column></row><table>这个文献而且明确指出过氧化苯曱酰的稳定性强烈地受到该制剂 的化学组成和储存温度的影响。过氧化苯曱酰由于它的过氧化物键的不 稳定性是高反应性的，并且在低温溶液中发生降解。作者因此发现取决于溶剂类型和它的浓度，溶液形式的过氧化苯甲 酰在全部所研究的溶剂中发生或快或慢的降解。在40。C时，过氧化苯甲酰在PEG400(0.5mg/g)、乙醇和丙二醇中的降解时间分别是1.4、 29和53天。这样的降解使得制备用于销售的产品成为不可能。此外，已知的是当它呈悬浮液(即，呈分散形式)时，过氧化苯甲酰在水和丙二醇中更稳定，这是因为其在这些溶剂中储存90天之后不发生降解。因此，为了限制过氧化苯曱酰在溶液中快速不稳定性问题，已经被 证实有利的是将过氧化苯曱酰配制成为分散的形式。但是，这种类型的制剂不是完全令人满意的，这是由于过氧化苯甲 酰仍然被发现在最终的产品中发生降解。对于制备同时包含过氧化苯甲酰和维曱酸类的组合物中另外一个 待克服的困难是大部分的维甲酸类对于自然氧化、可见光和紫外线特别 敏感，并且由于过氧化苯曱酰是一种强氧化剂，因此从物理和化学的观 点而言，这些化合物在同一个制剂中的化学相容性存在着许多的稳定性 问题。通过合并两种市售产品来对两种维甲酸类的稳定性进行了研究，一 种包含维曱酸类(维生素A酸(tr6tinoine)或者阿达帕林(adapal6ne)),第二 种基于过氧化苯曱酰(B. Martin等人,& </. D固Wo/., (1998)139，(增刊52), 8-11)。基于过氧化苯曱酰的制剂的存在引起了对氧化敏感的维曱酸类的 快速降解在2小时内测量50y。的维生素A酸发生了降解，在24小时 内95%发生了降解。在其中维曱酸类是阿达帕林的组合物中，在24小 时内没有测量到阿达帕林的降解。这个研究确认了过氧化苯曱酰#_降 解，并且随着时间在最终的产品中通过逐渐的释放苯曱酸而降解了对氧 化敏感的维曱酸类。不过，很明显的是，过氧化苯曱酰和维曱酸类的降解是不期望的情 况，因为它损害了包含它们的组合物的效力。没有提示将这两种活性试剂组合来获得一种稳定的乳液类型组合 物，因为通常已知的是过氧化苯甲酰的存在使得这种类型的组合物在化 学和物理上不稳定。过氧化苯甲酰和维曱酸类的"稀"乳液形式的制剂对于局部治疗(例 如痤疮的局部治疗)是有利的，这是因为同时产生了软化作用，它特别避 免了在皮肤上继续存在过油腻感。术语"稀乳液"理解为一种乳液，其包含低比例的脂肪相，而水性相 占主要部分。术语"乳液，，理解为包含两种彼此不溶的或者微溶的流体，并且在其 中 一种流体作为微观粒子形式分散在另 一种流体中的液体体系。优选 地，所用的乳液包含至少一种乳化剂、极性的亲水相(优选为水性相)和 非极性的脂肪相。优选地，它们是以"水包油"(H/E)或者"油包水"(E/H) 乳液的形式存在。乳膏是一种含有水和油的制剂，并且用乳化剂进行稳定。亲脂性乳 膏是所谓"油包水"(E/H)乳液，而亲水性乳膏被称为是"水包油"(H/E)乳 液。E/H乳膏通常具有吸收性基料(矿脂，地蜡，羊毛脂等等)。所述H/E 乳膏具有作为基料的脂肪酸或者脂肪醇的甘油单-、二-和三酸酯，并且 将急、硫酸烷基酯或者烷基多环醇的醚类作为乳化剂。所述乳膏能够依靠它们的吸留能力(pouvoir occlusif)再产生被扰乱 (perturb6)的水脂膜，或者可以再水合该角质层(couche corn&)。它们还 可以充当保护性清洁剂或者充当传输治疗物质的介质。然而，对于制备这样的尤其含有分散的活性成分(例如阿达帕林和过 氧化苯甲酰)的组合物而言，另外一种待克服的困难是活性成分的沉降。因为如果这样的制剂的最终的感觉明显地与乳液感觉和它的组成相关，稀乳液将是非常定向的H/E,并且脂肪物质例如矿脂、蜡和矿物油将受 到限制，粘度起到了重要的作用。因此，该稀乳液将优选是流体，甚至 是可喷涂的流体。在更粘稠的乳液的情况中，脂肪相的增稠剂例如固体 脂肪醇和酯将被显著减少，从而使得水性相中的胶凝剂作用更加突出。 然而，在过氧化苯曱酰降解过程中所释放的苯甲酸使水性相的大部分胶 凝剂不稳定。事实上，最通常用于具有过氧化苯甲酰的凝胶制剂的增稠剂是丙烯 酸聚合物(卡波姆)和纤维素，它们单独使用或者与硅酸盐组合。不过，在含水凝胶类型的组合物中使用卡波姆在过氧化苯曱酰的化 学稳定性方面和流变稳定性方面不产生良好的结果。如Bollinger所述 (Bollinger, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 笫5巻),才艮净居所 用的卡波姆的中和剂，在40。C下2个月之后，观察到损失了 5-20%的 过氧化苯曱酰。此外，苯曱酸的释放引起卡波姆的解聚，产生了粘度的 降低，这会引起相分离。这种过氧化苯甲酰凝胶的不稳定性损害了它们的效力和它们的化 妆性(cosm6ticit^),并且非常可能地在胶凝化乳液中遇到这种情况。此外，最终的产品，特别是当它涉及到药物组本文档来自技高网...

【技术保护点】
组合物，其包含，在生理学上可接受的介质中，至少一种维甲酸类和分散的过氧化苯甲酰，特征在于其是以乳液的形式存在。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：C马拉德，F路易斯，N威尔科克斯，
申请(专利权)人：盖尔德马研究及发展公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]