本发明专利技术的特征，其主题是：用分子分散法，以统一的配方、工艺、设备既可大工业化生产兰索拉唑脂质体组合药物注射剂，又可大工业化生产兰索拉唑脂质体组合药物口服制剂；本发明专利技术提供了制备兰索拉唑脂质体组合药物的各组分原料摩尔数比配方；本发明专利技术提供了兰索拉唑脂质体组合药物冻干针剂及口服制剂制备步骤及方法和制备的具体实施例；本发明专利技术的兰索拉唑脂质体组合药物用于抗胃溃疡。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种大工业化生产脂质体组合药物制备方法，其特征是，以分子分散 法，以统一的配方、工艺、设备，既可大工业化生产脂质体组合药物注射剂，又可大工业化生 产脂质体组合药物口服制剂。
技术介绍
我国制药技术，原料药制备技术和国际先进水平差距仅5年以内，有的已达到或 超过国际先进水平，制剂技术要落后国际先进水平10-20年。现大量的是生产二代普通制 剂，而三代缓释、控释剂，尤其是四代脂质体等靶向制剂目前仅处于实验室研究阶段。原因 有1、现有生产、科研制备脂质体组合药物技术注射剂与口服制剂配方、工艺、设备不 符合大工业化生产要求；2、现有技术制备脂质体组合药物的方法有高压勻质法、超声波法、有机溶剂干燥 法、喷雾干燥法、流化床包衣法、单相溶液冷冻干燥法。高压勻质法及超声波法粒径可控，但 是高能破碎，对原料药有破坏；后四种方法对粒径不可控，且粒径分布不集中，有机溶剂残 留，有泄漏、沉淀、凝聚、磷脂腐败等质量问题；3、现有脂质体制备方法使脂质体组合药物载体的包封率不能达100%，各批次波 动、变化大；泄漏率大，失去脂质体组合药物意义；4、生产过程折腾多，耗能费时，设备投资大，处方、工艺不稳靠、不成熟，导致制剂 质量不可控、不稳定、重现性差；5、灭菌、除热原方法不当，全程无菌、无热原操作难以保障，对脂质体组合药物缺 乏高度无菌观念，致使脂质体组合药物在细菌侵蚀下腐败，包封率递降，泄漏率递增，有效 期极短，几乎失去药用价值；6、注射剂不溶解性粒子数及粒径超标；7、原料药、磷脂及辅料、溶剂选材大多没有国家药品质量标准，有专利也批不了新 药证书及生产批文，注册难度很大，时间很长；8、脱离中国实情，从开发到得到脂质体新药生产批文，花费近10年时间，耗资 2000万元以上，再好的药品专利技术专利，绝大多企业不敢投资开发。可见，在国家进行医疗改 革及国家基本药物制度时期，从已经进入国家基本药物二代制剂中选销量大产品提升到第 四代的脂质体制剂，进行制剂技术创新，消除其副作用及不良反应，这样药品销量大，投资 回收时间短。达到安全、有效、优质、经济这一基本原则。
技术实现思路
本专利技术目的是克服上述现有技术的缺陷。本专利技术的主题是用分子分散法，以统一配方1工艺1设备既可大工业化生产脂质体组合药物注射剂，又可大工业化生产脂质体组合药物口服制剂。 本专利技术是通过以下技术方案实现的 本专利技术工业化生产脂质体组合药物的规范的各组份原料摩尔数比如下 l1原料药o．03一o．10 21磷脂原料o．45一1．20 31抗氧剂o．o卜o．07 41磷脂膜分子态稀释剂o．90—1．50 51脂质体载药体分散剂及赋形剂o．90一3．OO 61表面活性剂o．o卜o．07] 71乙醇 ≥85％浓度(体积比，乙醇水≥85％，干燥时挥发至尽) 适量 81注射用磷酸盐缓沖液 o．o卜o．03M浓度pH值5．o一8．o(干燥时挥发至尽)适量 91注射用水 (干燥时挥发至尽) 注射用磷酸盐三分之二体积 所述原料药为脂溶性强或水溶性强特性，配方剂量是现有二代对应口服或注射剂制剂最小规格制剂量的三分之一到五分之一。优选奥美拉唑钠，或是泮托拉唑钠，或是炎琥宁，或是甲磺酸培氟沙星，或是乳糖酸阿奇霉素，或是阿齐霉素，或是埃索美拉唑钠，或是异环磷酰胺，或是盐酸妥拉唑林，或是兰索拉唑，或是头孢呋辛钠，或是前列地尔与吲达帕胺摩尔数比l30的组合物，或是头孢呋辛酯与前列地尔摩尔数比2500l的组合物，或是氟康唑，或是伏立康唑，或是硝酸异山梨酯，或是利巴韦林与头孢羟氨苄摩尔数比ll的组合物，或是紫杉醇与前列地尔摩尔数333l的组合物，或是克林霉素磷酸酯，或是更昔洛韦，或是黄芩苷元，或是银杏内酯B，或是前列地尔，或是丹参酮IIA，或是前列腺素Al，或是美罗培南，或是吡格列酮，或是罗格列酮，或是辛伐他汀，或是阿糖胞苷，或是羟基喜树碱，或是硝普钠，或是伐昔洛韦，或是多柔比星，或是依托泊苷，或是阿德福韦酯，或是利巴韦林与前列地尔重量比1000l组合物，或是川芎嗪磷酸盐1或是甲磺酸帕珠沙星，或是头孢匹胺钠，或是米托蒽醌，或是盐酸昂丹司琼，或是醒脑静药成份，或是水溶性维生素药成份。 所述磷脂原料的平均分子量都定义以800[)计算，磷脂原料是氢化大豆卵磷脂与蛋黄卵磷脂摩尔数比2．5l组合物。 所述磷脂的抗氧剂是还原型谷胱甘肽与维生素C摩尔数比ll组合物。 所述磷脂膜分子态稀释剂，又是抗氧剂，又是络合剂，是二巯丙醇。 所述脂质体载药体分散剂，又为赋型剂，为木糖醇与谷氨酸钠摩尔数比5l组合物与谷氨酸钠摩尔数比5l组合物。 所述表面活性剂是去氢胆酸钠。 脂质体组合药物的各组份原料都应有国家标准，并且都是药用注射剂级的国家标准。既符合国家GMP规范，又符合国家《药品注册管理办法》的规定，以利产业化开发。本专利技术还提供所述组质体组合药物的规范制备方法1、在溶解罐中，将木糖醇与谷氨酸钠摩尔数比5 1组合物配料量在注射用磷酸 盐缓冲液中溶解成木糖醇与谷氨酸钠摩尔数比5 1组合物的15%的重量百分比溶液，将 此溶液在121°C蒸汽灭菌20分钟，当溶液温度为20-25°C时，用截留分子量1000D的超滤膜 的超滤柱超滤，除溶液中的热原及热原分子片段，取超滤得到的溶液；再在室温下，将溶液 用5% -8%的分析纯氢氧化钠溶液调pH值8. 5，将溶液经0. 05 μ m以下孔径的膜滤过，除 去不溶性粒子、高价金属离子、金属离子的沉淀物。将超滤得到的溶液按体积等分为A、B、 C三份溶液，再将A、B、C溶液分别用8%的分析纯的盐酸溶液调pH值为5. 08. 0。若是水溶 性强的原料药用适量注射用水溶解完全，用截留分子量1000D的膜超滤，除热原，所得超滤 溶液合并到B溶液中搅拌均勻，再经0. 05 μ m孔径以下膜滤过，除去原料药溶液中菌、不溶 性粒子。原料药液要求检验热原及不溶性粒子合格才能允许加入B溶液中。若是脂溶性的 原料药溶解则按下面第3步处理。2、将A溶液在制备药用注射剂级的喷雾干燥机中，按喷雾干燥常法工艺操作A溶 液由设备顶部的喷雾喷咀中与洁净度100级压缩空气(由压缩机来，室温)混合喷出，与设 备底部进入的温度150°c -190°c 100级洁净空气(由引风机引来，高温)气液逆流混合，喷 雾干燥成120-150目左右多孔粒子干粉。干燥完毕，干燥物料存放在此设备底部存料室备用。3、分别加入脂溶性的原料药、磷脂、磷脂分散剂到乙醇中搅拌溶解完全，制成比重 在1. 0至1. 2的溶液，经过截留分子量1000D的膜超滤，再经0. 05 μ m以下孔径膜滤过，除 去热原凝聚粒子、细菌、不溶性粒子。若是水溶性原料药，则在第1步制备步骤中溶解。4、将第2步制备的A溶液的组合物干燥颗粒，放到沸腾包衣机中，按沸腾包衣及沸 腾干燥常法工艺操作先将第3步制备的磷脂乙醇溶液等体积分三份；在设备底部由引风 机引入的空气改为引入经常法处理的无水、无菌、无油、无0. 01 μ m以上粒径的粒子的室温 高纯氮气流(用处理空气方法净化纯氮气，经冷冻干燥器冷凝气流中水和油，经除水除油 过滤器过滤除水除油，经除尘过滤器过滤除尘，经除菌过滤器过滤除菌净化)，在加热器中 加热到40°C-65°C温度，本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种分子分散法大工业化生产脂质体组合药物的方法，其特征是，本专利技术工业化生产脂质体组合药物的规范的各组分原料摩尔数比如下：（１）原料药 ０．０３－０．１０（２）磷脂原料 ０．４５－１．２０（３）抗氧剂 ０．０１－０．０７（４）磷脂膜分子态稀释剂 ０．９０－１．５０（５）脂质体载药体分散剂及赋形剂 ０．９０－３．００（６）表面活性剂 ０．０１－０．０７（７）乙醇 ≥８５％浓度（体积比，乙醇∶水≥８５％，干燥时挥发至尽） 适量（８）注射用磷酸盐缓冲液 ０．０１－０．０３Ｍ浓度ｐＨ值５．０－８．０（干燥时挥发至尽） 适量（９）注射用水 （干燥时挥发至尽） 注射用磷酸盐三分之二体积所述原料药为脂溶性强原料药，优选：兰索拉唑；所述磷脂原料的平均分子量都定义以８００Ｄ计算，磷脂原料是氢化大豆卵磷脂与蛋黄卵磷脂摩尔数比２．５∶１组合物；所述磷脂的抗氧剂是还原型谷胱甘肽与维生素Ｃ摩尔数比１∶１组合物；所述磷脂膜分子态稀释剂，又是抗氧剂，又是络合剂，是二巯丙醇；所述脂质体载药体分散剂，又为赋型剂，为木糖醇与谷氨酸钠摩尔数比５∶１组合物；所述表面活性剂是去氢胆酸钠；脂质体组合药物的各组份原料都应有国家标准，并且都是药用注射剂级的国家标准。既符合国家ＧＭＰ规范，又符合国家《药品注册管理办法》的规定，以利产业化开发；。...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：蔡海德，吴赣英，
申请(专利权)人：吴赣英，
类型：发明
国别省市：36[]
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