本发明专利技术提供式Ⅰ的胆固醇吸收抑制剂及其药学上可接受的盐，其中，Ｒ↑［１２］是羟基化烷基，Ｒ↑［９］含有杂环。该化合物用于降低血浆胆固醇，尤其是ＬＤＬ胆固醇水平，并用于治疗动脉粥样硬化和预防动脉粥样硬化疾病事件。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
本专利技术涉及取代的2-氮杂环丁烷酮(azetidinones)及其药学上可接受的盐和酯，并涉及它们单独或与其它活性药组合在治疗高胆固醇血症和预防、阻止或减缓动脉粥样硬化和相关病症和疾病事件的发展中的用途。 数十年来，已经明确，升高的血液胆固醇是冠心病的主要风险因素，许多研究已经表明，通过降脂疗法可减少CHD事件的风险。在1987年前，降脂物质基本限于低饱和脂肪和胆固醇饮食，胆酸螯合剂(考来烯胺和考来替泊)、烟酸(烟酸)、贝特类和普罗布考。不幸地，所有这些治疗的功效或/和耐受性有限。通过使降脂饮食和胆酸螯合剂组合(加或不加烟酸)，可实现伴随着HDL(高密度脂蛋白)胆固醇增加的LDL(低密度脂蛋白)胆固醇的实质性降低。然而，这种治疗不易给药或耐受，并因而常常不成功，除非专科降脂诊所。贝特类产生伴随着HDL胆固醇增加和甘油三酯的实质性减少的LDL胆固醇的适度降低，因为它们完全耐受已经被更广泛采用的这些药物。普罗布考仅少量降低LDL胆固醇并且还降低HDL胆固醇，由于HDL胆固醇水平和CHD风险间的反比关系，一般认为这是不受欢迎的。随着洛伐他汀，首次可在1987年的处方中得到的HMG-CoA还原酶的第一种抑制剂的引入，医师能获得伴随极少副作用的血浆胆固醇的极大降低。 研究已经明确表明，洛伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀，HMG-CoA还原酶抑制剂类的所有成员，都在冠状和颈动脉中减缓动脉粥样硬化损害的发展。辛伐他汀和普伐他汀也已经表现出降低冠心病事件的风险，而在辛伐他汀的情况下，斯堪的纳维亚人的辛伐他汀生存研究已经表现出极显著地降低冠心病死亡和总死亡率的风险。该研究也提供减少脑血管病的某些证据。尽管辛伐他汀实质性降低冠心病发病率和死亡率的风险，但风险仍然实质性地存在于受治疗患者中。例如，在斯堪的纳维亚人的辛伐他汀生存研究中，冠心病死亡风险降低42％仍然留下5％的受治疗患者因他们的疾病而死于这种5年的研究进程中。显然需要进一步降低风险。 已经出现的更新类型的抗高脂血症药包括胆固醇吸收的抑制剂。依泽替米贝，这类中受到监管核准的第一种化合物，目前以商品名 在美国上市。依泽替米贝具有以下化学结构，并描述于美国专利号Re.37721和5,846,966中 糖取代的2-氮杂环丁烷酮，包括以下通用结构的葡萄糖醛酸化(glucuronidated)类似物 及其制备方法描述于美国专利号5,756,470中，其中Ar1和Ar2为未取代或取代的芳基。 其它胆固醇吸收抑制剂描述于WO2002/066464A1(Kotobuki制药公司申请)和US2002/0137689A1(Glombik等)。WO2002/066464A1公开具有以下通式的降血脂化合物 其中，连同其它定义一起，A1、A3和A4可为 和其中R2是-CH2OH、-CH2OC(O)-R1或-CO2R1；R3是-OH或-OC(O)R1，和R4是-(CH2)kR5(CH2)i-，其中k和i为0或1或更大的整数，和k+i是10或更小的整数；R5是单键、-CH＝CH-、-OCH2-、羰基或-CH(OH)。 US2002/0137689A1公开具有以下通式的降血脂化合物 其中，在其定义中，R1、R2、R3、R4、R5、R6相互独立，可为(C0-C30)-亚烷基-(LAG)，其中亚烷基的一个或多个碳原子可被-O-、-(C＝O)-、-CH＝CH-、-C≡C-、-N((C1-C6)-烷基)-、-N((C1-C6)-烷基苯基)或-NH-替代；和(LAG)是糖残基，二糖残基，三糖残基，四糖残基；糖酸或氨基糖。 在发现新的治疗高脂血症和动脉粥样硬化过程的正进行的努力中，本专利技术提供新的下述的胆固醇吸收抑制剂。 专利技术概述 本专利技术的一个目的是提供式I的新的胆固醇吸收抑制剂及其药学上可接受的盐。 本专利技术的第二个目的是提供抑制胆固醇吸收的方法，其包括给予需要这样的治疗的患者治疗有效量的式I化合物。另一个目的是提供降低血浆胆固醇，尤其是LDL-胆固醇水平和治疗高胆固醇血症的方法，其包括给予需要这样的治疗的患者治疗有效量的式I化合物。 作为进一步的目的，提供预防或降低发展动脉粥样硬化的风险及阻止或减缓已经是临床上明显的动脉粥样硬化病发展的方法，其包括适当时给予面临发展动脉粥样硬化风险或已经患动脉粥样硬化病的患者预防或治疗有效量的式I化合物。本专利技术的另一个目的是本专利技术化合物在制备用于治疗、预防或降低发展这些疾病的风险的药物中的用途。本专利技术的其它目的是提供制备式I化合物的方法和提供包含这些化合物的新的药用组合物。 此外，本专利技术化合物，尤其是式I化合物的放射性同位素，可用于筛选试验，其中的试验被设计来鉴别具有与依泽替米贝相同的作用机理的新的胆固醇吸收抑制剂。从以下详述中，其它目的显而易见。 专利技术详述 本专利技术的新的胆固醇吸收抑制剂是具有结构式I的化合物 及其药学上可接受的盐，其中 Ar1选自芳基和R4-取代的芳基； X、Y和Z独立选自-CH2-、-CH(C1-6烷基)-和-C(C1-6烷基)2-； R选自-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR8、-O(CO)NR6R7、糖残基、二糖残基、三糖残基和四糖残基； R1选自-H、-C1-6烷基和芳基，或R和R1一起为氧代； R2选自-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR8和-O(CO)NR6R7； R3选自-H、-C1-6烷基和芳基，或R2和R3一起为氧代； q和r是各独立选自0和1的整数，前提是q和r中至少一个是1； m、n和p是各独立选自0、1、2、3和4的整数，前提是m、n、p、q和r的总和为1、2、3、4、5或6； t是选自0、1和2的整数； R4是在每次出现时独立选自以下的1-5个取代基-OR5、-O(CO)R5、-O(CO)OR8、-O-C1-5烷基-OR5、-O(CO)NR5R6、-NR5R6、-NR5(CO)R6、-NR5(CO)OR8、-NR5(CO)NR6R7、-NR5SO2R8、-COOR5、-CONR5R6、COR5、-SO2NR5R6、-S(O)tR8、-O-C1-10烷基-COOR5、-O-C1-10烷基-CONR5R6和氟代基； R5、R6和R7在每次出现时独立选自-H、-C1-6烷基、芳基和芳基取代的-C1-6烷基； R8选自-C1-6烷基、芳基和芳基取代的-C1-6烷基； R9选自-C1-8烷基-Hetcy、-(CH2)0-2CH＝CH-C0-6烷基-Hetcy、-C≡C-C0-6烷基-Hetcy和-C1-8烷基-NH-Hetcy， Hetcy选自 (a)含有选自1-4个N、0-1个S和0-1个O的1-4个杂原子的5元芳族或部分不饱和杂环，其中的杂环任选被R14单或二取代， (b)含有1-3个N杂原子的6元芳族杂环，其中的杂环任选被R14单-或二取代，和 (c)含有选自1-3个N、0-1个O和0-1个S(O)t的1-3个杂原子的6元饱和杂环，其中的杂环任选被R14单或二取代； R10a是本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种结构式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐， Ａｒ↑［１］－（Ｘ）↓［ｍ］－（＊）↓［ｑ］－（Ｙ）↓［ｎ］－（＊）↓［ｒ］－（Ｚ）↓［ｐ］＊＊＊ 其中 Ａｒ↑［１］选自芳基和Ｒ↑［４］－取代的芳基； Ｘ、Ｙ和Ｚ独立选自 －ＣＨ↓［２］－、－ＣＨ（Ｃ↓［１－６］烷基）－和－Ｃ（Ｃ↓［１－６］烷基）↓［２］； Ｒ选自－ＯＲ↑［６］、－Ｏ（ＣＯ）Ｒ↑［６］、－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ↑［８］、－Ｏ（ＣＯ）ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、糖残基、二糖残基、三糖残基和四糖残基； Ｒ↑［１］选自－Ｈ、－Ｃ↓［１－６］烷基和芳基，或Ｒ和Ｒ↑［１］一起为氧代基； Ｒ↑［２］选自－ＯＲ↑［６］、－Ｏ（ＣＯ）Ｒ↑［６］、－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ↑［８］和－Ｏ（ＣＯ）ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］； Ｒ↑［３］选自－Ｈ、－ Ｃ↓［１－６］烷基和芳基，或者，Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］一起为氧代； ｑ和ｒ是各独立选自０和１的整数，前提是ｑ和ｒ中至少一个是１； ｍ、ｎ和ｐ是各独立选自０、１、２、３和４的整数，前提是ｍ、ｎ、ｐ、ｑ和ｒ的总和是１、２、３、４、５ 或６； ｔ是选自０、１和２的整数； Ｒ↑［４］是在每次出现时独立选自以下的１－５个取代基：－ＯＲ↑［５］、－Ｏ（ＣＯ）Ｒ↑［５］、－Ｏ（ＣＯ）ＯＲ↑［８］、－Ｏ－Ｃ↓［１－５］烷基－ＯＲ↑［５］、－Ｏ（ＣＯ）ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６ ］、－ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］、－ＮＲ↑［５］（ＣＯ）Ｒ↑［６］、－ＮＲ↑［５］（ＣＯ）ＯＲ↑［８］、－ＮＲ↑［５］（ＣＯ）ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、－ＮＲ↑［５］ＳＯ↓［２］Ｒ↑［８］、－ＣＯＯＲ↑［５］、－ＣＯＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］、－ＣＯＲ↑［５］、－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］、－Ｓ（Ｏ）↓［ｔ］Ｒ↑［８］、－Ｏ－Ｃ↓［１－１０］烷基－ＣＯＯＲ↑［５］、－Ｏ－Ｃ↓［１－１０］烷基－ＣＯＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］和氟代基； Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］在每次出 现时独立选自－Ｈ、－Ｃ↓［１－６］烷基、芳基和芳基取代的－Ｃ↓［１－６］烷基； Ｒ↑［８］选自－Ｃ↓［１－６］烷基、芳基和芳基取代的－Ｃ↓［１－６］烷基； Ｒ↑［９］选自－Ｃ↓［１－８］烷基－Ｈｅｔｃｙ、－（ＣＨ↓［２］）↓［０ －２］ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ↓［０－６］烷基－Ｈｅｔｃｙ、－Ｃ≡Ｃ－Ｃ↓［０－６］烷基－Ｈｅｔｃｙ和－Ｃ↓［１－８］烷基－ＮＨ－Ｈｅｔ...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：GJ莫里洛，RJ德维塔，CR莫耶斯，
申请(专利权)人：默克公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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