吡唑-4-基-杂环基-甲酰胺化合物及其使用方法技术

本发明专利技术提供式I的吡唑-4-基-杂环基-甲酰胺化合物，包括其立体异构体、几何异构体、互变异构体和药用盐，其中X为噻唑基、皮考啉基、吡啶基、嘧啶基或氟-吡啶基环，其可用于抑制Pim激酶，和用于治疗障碍如由Pim激酶介导的癌症。披露了使用式I化合物体外、原位和体内诊断、预防或治疗哺乳动物细胞中的所述障碍或相关病理状态的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术一般地涉及吡唑-4-基-杂环基-甲酰胺化合物，其用于治疗由Pim激酶(Pim-1、Pim-2和/或Pim-3)介导的障碍，由此可用作癌症治疗药物。本专利技术还涉及组合物，更具体为包含这些化合物的药物组合物，和单独或组合地使用这些化合物治疗各种形式的癌症和过增殖性障碍的方法，以及使用所述化合物体外、原位和体内诊断或治疗哺乳动物细胞或相关病理状态的方法。
技术介绍
Pim激酶是由基因Pim-1、Pim-2和Pim-3编码的三个高度相关的丝氨酸和苏氨酸蛋白激酶家族。基因名称源于短语莫洛尼前病毒插入(ProviralInsertion，Moloney)，小鼠莫洛尼病毒的常用整合位点，其中所述插入在转基因Myc驱动的淋巴瘤模型中导致Pim激酶过表达和新生T-细胞淋巴瘤或肿瘤发生的急剧加速(Cuypers等(1984)Cell,vol.37(1)pp.141-50；Selten等(1985)EMBO J.vol.4(7)pp.1793-8；van der Lugt等(1995)EMBO J.vol.14(11)pp.2536-44；Mikkers等(2002)Nature Genetics,vol.32(1)pp.153-9；vanLohuizen等(1991)Cell,vol.65(5)pp.737-52)。这些实验揭示了与癌基因c-Myc的协同作用，并表明抑制Pim激酶可具有治疗益处。小鼠遗传学表明，拮抗Pim激酶可具有可接受的安全特征；Pim1-/-；Pim-2-/-，Pim-3-/-小鼠基因敲除可存活，尽管比野生型同窝出生仔畜稍小(Mikkers等(2004)Mol Cell Biol vol.24(13)pp.6104-154)。所述三种基因产生六种蛋白同工型，其包含蛋白激酶结构域，并明显没有可识别的调节结构域。全部六种同工型为组成性活性蛋白激酶，它们不需要对活性进行翻译后修饰，因此Pim激酶主要在转录水平调节(Qian等(2005)J Biol Chem,vol.280(7)pp.6130-7)。Pim激酶表达可由细胞因子和生长因子受体高度诱导，以及Pim是Stat蛋白(包括Stat3和Stat5)的直接转录靶标。例如，Pim-1为gp130-介导的Stat3增殖信号所需(Aksoy等(2007)Stem Cells,vol.25(12)pp.2996-3004;Hirano等(2000)Oncogene vol.19(21)pp.2548-56;Shirogane等(1999)Immunity vol.11(6)pp.709-19)。Pim激酶在细胞增殖和存活途径中平行于PI3k/Akt/mTOR信号轴起作用(Hammerman等(2005)Blood vol.105(11)pp.4477-83)。事实上，包括Bad和eIF4E-BP1的PI3k轴的数个磷酸化靶标是细胞生长和凋亡调节子，以及也是Pim激酶的磷酸化靶标(Fox等(2003)Genes Dev vol.17(15)pp.1841-54;Macdonald等(2006)Cell Biol vol.7pp.1;Aho等(2004)FEB S Letters vol.571(1-3)pp.43-9;Tamburini等(2009)Blood vol.114(8)pp.1618-27)。Pim激酶可影响细胞存活，这是由于Bad的磷酸化提高Bcl-2活性并因此促进细胞存活。同样，通过mTOR或Pim激酶磷酸化eIF4E-BP1导致eIF4E的抑制，从而促进mRNA翻译和细胞生长。另外，已经确认Pim-1通过磷酸化CDC25A、p21和Cdc25C促进细胞周期进展(Mochizuki等(1999)J BiolChemvol.274(26)pp.18659-66;Bachmann等(2006)Int J Biochem Cell Biolvol.38(3)pp.430-43;Wang等(2002)Biochim Biophys Acta vol.1593(1)pp.45-55)。Pim激酶在转基因小鼠模型中与c-Myc驱动的和Akt驱动的肿瘤显示协同作用(Verbeek等(1991)Mol Cell Biol vol.11(2)pp.1176-9;Allen等Oncogene(1997)vol.15(10)pp.1133-41;Hammerman等(2005)Blood vol.105(11)pp.4477-83)。Pim激酶牵涉在急性髓样白血病(AML)(包括Flt3-ITD、BCR-abl和Tel-Jak2)中识别的癌基因的转化活性中。这些癌基因在BaF3细胞中的表达导致Pim-1和Pim-2表达的上调，从而导致IL-3非依赖性生长，以及随后的Pim抑制导致细胞凋亡和细胞生长停止(Adam等(2006)CancerResearch vol.66(7)pp.3828-35)。在许多造血癌症中也已经注意到Pim过表达和失调为经常性事件，包括白血病和淋巴瘤(Amson等(1989)Proc NatlAcad Sci USA vol.86(22)pp.8857-61);Cohen等(2004)Leuk Lymphoma vol.45(5)pp.951-5;Hüttmann等(2006)Leukemia vol.20(10)pp.1774-82)以及多发性骨髓瘤(Claudio等(2002)Blood vol.100(6)pp.2175-86)。Pim 1已经显示过表达并与前列腺癌进展有关(Cibull等(2006)J Clin Pathol vol.59(3)pp.285-8;Dhanasekaran等(2001)Nature vol.412(6849)pp.822-6)。在小鼠模型中，Pim 1表达随着疾病进展而提高(Kim等(2002)Proc Natl Acad Sci USAvol.99(5)pp.2884-9)。据报导，Pim-1在具有c-Myc驱动的基因特征的人前列腺肿瘤样品的亚组中是最高度过表达的mRNA(Ellwood-Yen等(2003)Cancer Cell vol.4(3)pp.223-38)。Pim-3也已经显示在胰腺癌和肝细胞癌中过表达并起功能性作用(Li等(2006)Cancer Research vol.66(13)pp.6741-7;Fujii等(2005)Int J Cancer,vol.114(2)pp.209-18)。除了肿瘤学治疗和诊断应用之外，Pim激酶可在正常免疫系统功能中起本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.04.07 US 61/321,5881.选自式I的化合物及其立体异构体、几何异构体、互变异构体或药用
盐，所述式I为：
其中：
R1为H、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C6-C20芳基、C3-C12碳
环基、具有3-20个环原子的杂环基，或具有5-20个环原子的杂芳基；
R2为H、C1-C12烷基、具有3-20个环原子的杂环基、具有5-20个环原
子的杂芳基、-(具有5-20个环原子的杂芳基)-(具有3-20个环原子的杂环基)、
C6-C20芳基、C3-C12碳环基、NR4R5或OR4；
或者R1和R2一起形成具有3-20个环原子的杂环基或具有5-20个环原
子的杂芳基；
X选自以下结构：
其中波浪线表示连接位置；
R3为H、Cl、Br、C1-C12烷基、-(C1-C12亚烷基)-(C3-C12碳环基)、-(C1-C12亚烷基)-(具有3-20个环原子的杂环基)、-(C2-C8亚烯基)-(C3-C12碳环基)、
-(C2-C8亚烯基)-(具有3-20个环原子的杂环基)、C6-C20芳基、-(C6-C20亚芳
基)-(具有3-20个环原子的杂环基)、-(C6-C20亚芳基)-(C1-C12亚烷基)-(具有
3-20个环原子的杂环基)、C3-C12碳环基、具有3-20个环原子的杂环基，或
具有5-20个环原子的杂芳基；
R4和R5独立地选自H、C1-C12烷基、C6-C20芳基、C3-C12碳环基、具有
3-20个环原子的杂环基、具有5-20个环原子的杂芳基、-(C1-C12亚烷
基)-(C6-C20芳基)、-(C1-C12亚烷基)-(C3-C12碳环基)、-(C1-C12亚烷基)-(具有
3-20个环原子的杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-(具有5-20个环原子的杂芳基)；

\t或者R4和R5一起形成具有3-20个环原子的杂环基或具有5-20个环原子的
杂芳基；
R6为H或-NH2；
R7为H、F、CH2F、CHF2，和CF3；以及
其中所述烷基、烯基、炔基、亚烷基、碳环基、杂环基、芳基，和杂芳
基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、
-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CHCH2NH2、
-CH2CH(CH3)NH2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、
-C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2SO2CH3、-CN、-CF3、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、
-CO2C(CH3)3、-COCH(OH)CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、
-C(CH3)2CONH2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、
-N(CH3)COCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、
-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、=O、-OH、-OCH3、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、
-CH2OCH3、-S(O)2CH3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、氮杂
环丁烷基、氮杂环庚烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、(哌
啶-4-基)乙基)、吡喃基、(哌啶-4-基甲基)、吗啉代甲基，和吗啉代。
2.权利要求1的选自式I的化合物及其立体异构体、几何异构体、互变
异构体或药用盐，所述式I为：
其中：
R1为H、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C6-C20芳基、C3-C12碳环基、C2-C20杂环基，或C1-C20杂芳基；
R2为H、C1-C12烷基、C6-C20芳基、NR4R5或OR4；
或者R1和R2一起形成C2-C20杂环基或C1-C20杂芳基；
X选自以下结构：
其中波浪线表示连接位置；
R3为H、Cl、Br、C6-C20芳基、C3-C12碳环基、C2-C20杂环基，或C1-C20杂芳基；
R4和R5独立地选自H、C1-C12烷基；C6-C20芳基、C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C1-C20杂芳基、-(C1-C12亚烷基)-(C6-C20芳基)、-(C1-C12亚烷基)-(C3-C12碳环基)、-(C1-C12亚烷基)-(C2-C20杂环基)、-(C1-C12亚烷基)-(C1-C20杂芳基)；
或者R4和R5一起形成C2-C20杂环基或C1-C20杂芳基；
R6为H或-NH2；以及
其中所述烷基、烯基、炔基、亚烷基、碳环基、杂环基、芳基，和杂芳
基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、
-CH2CH(CH3)2、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH(CH3)NH2、-CH2OH、
-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、
-CH2CH2SO2CH3、-CN、-CF3、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、
-COCH(OH)CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NO2、
-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-NHS(O)2CH3、
-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、=O、-OH、-OCH3、
-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-CH2OCH3、-S(O)2CH3、环丙基、氮杂环丁烷基、
氧杂环丁烷基、吡咯烷基，和吗啉代。
3.权利要求1的化合物，其中R1为C1-C12烷基。
4.权利要求1的化合物，其中R2为NR4R5，以及R4和R5一起形成具有
3-20个环原子的杂环基或具有5-20个环原子的杂芳基。
5.权利要求4的化合物，其中R2选自以下结构：
其中波浪线表示连接位置。
6.权利要求1的化合物，其中R2选自以下结构：
其中波浪线表示连接位置。
7.权利要求1的化合物，其中R2为OR4。
8.权利要求7的化合物，其中R2选自以下结构：
其中波浪线表示连接位置。
9.权利要求1的化合物，其中R1和R2一起形成具有3-20个环原子的杂
环基或具有5-20个环原子的杂芳基，所述具有3-20个环原子的杂环基或具
有5-20个环原子的杂芳基选自以下的结构：
其中所述由R1和R2形成的具有3-20个环原子的杂环基或具有5-20个
环原子的杂芳基任选取代有一个或多个独立选自以下的基团：F、Cl、Br、I、
-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、
-CH2CHCH2NH2、-CH2CH(CH3)NH2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、
-CH(OH)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2SO2CH3、-CN、-CF3、-CO2H、
-COCH3、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH(OH)CH3、-CONH2、-CONHCH3、
-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、
-N(CH3)COCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、
-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、=O、-OH、-OCH3、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、
-CH2OCH3、-S(O)2CH3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、氮杂
环丁烷基、氮杂环庚烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、(哌
啶-4-基)乙基)、吡喃基、(哌啶-4-基甲基)、吗啉代甲基，和吗啉代。
10.权利要求1的化合物，其中R3为C6-C20芳基。
11.权利要求10的化合物，其中R3为取代有一个或多个F的苯基。
12.权利要求1的化合物，其具有式Ia的结构：
式Ib的结构：
式Ic的结构：
或
式Id的结构：
13.权利要求1-12中任一项的化合物，其选自：
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，
(S)-5-氨基-N-(5-(3-氨基哌啶-1-基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑
-4-甲酰胺，
5-氨基-2-(2-氟苯基)-N-(1-甲基-5-(哌啶-4-基甲基氨基)-1H-吡唑-4-基)噻
唑-4-甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(1-甲基-5-(哌啶-4-基甲基氨基)-1H-吡唑-4-
基)噻唑-4-甲酰胺，
(S)-5-氨基-N-(5-(3-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2,6-二氟苯
基)噻唑-4-甲酰胺，
(S)-5-氨基-N-(5-(3-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟苯基)
噻唑-4-甲酰胺，
5-氨基-N-(5-(4-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2,6-二氟苯基)
噻唑-4-甲酰胺，
3-氨基-N-(5-(4-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-苯基吡啶-2-甲
酰胺，
3-氨基-N-(5-(4-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(2-氟苯基)吡啶
-2-甲酰胺，
(S)-3-氨基-N-(5-(3-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(2-氟苯基)

\t吡啶-2-甲酰胺，
(R)-3-氨基-N-(5-(3-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(2-氟苯基)
吡啶-2-甲酰胺，
5-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2,6-二氟
苯基)噻唑-4-甲酰胺，
3-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(2-氟苯基)
吡啶-2-甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(1-甲基-5-(哌啶-4-基甲氧基)-1H-吡唑-4-基)
噻唑-4-甲酰胺，
3-氨基-6-(2-氟苯基)-N-(1-甲基-5-(哌啶-4-基氧基)-1H-吡唑-4-基)吡啶
-2-甲酰胺，
3-氨基-6-(2-氟苯基)-N-(1-甲基-5-(哌啶-4-基甲氧基)-1H-吡唑-4-基)吡啶
-2-甲酰胺，
3-氨基-N-(5-(4-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-溴吡嗪-2-甲酰
胺，
(S)-3-氨基-N-(5-(3-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(2-氟苯基)
吡嗪-2-甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(1-甲基-5-(哌啶-4-基氧基)-1H-吡唑-4-基)噻
唑-4-甲酰胺，
(S)-3-氨基-N-(5-(3-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-溴吡嗪-2-甲
酰胺，
3-氨基-N-(5-(4-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(2-氟苯基)吡嗪
-2-甲酰胺，
(S)-3-氨基-N-(5-(3-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氯吡嗪-2-甲
酰胺，
(R)-3-氨基-N-(5-(3-氨基吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(2-氟苯基)
吡啶-2-甲酰胺，
(S)-3-氨基-N-(5-(3-氨基吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(2-氟苯基)
吡啶-2-甲酰胺，
(R)-5-氨基-N-(5-(3-氨基吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2,6-二氟
苯基)噻唑-4-甲酰胺，
(S)-5-氨基-N-(5-(3-氨基吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2,6-二氟
苯基)噻唑-4-甲酰胺，
(S)-3-氨基-N-(5-(3-(氨基甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(2-氟
苯基)吡啶-2-甲酰胺，
(R)-3-氨基-N-(5-(3-(氨基甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(2-氟
苯基)吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N-(5-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(2-氟苯
基)吡啶-2-甲酰胺，
(S)-5-氨基-N-(5-(3-(氨基甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2,6-
二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，
(R)-5-氨基-N-(5-(3-(氨基甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2,6-
二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，
5-氨基-N-(5-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2,6-二氟
苯基)噻唑-4-甲酰胺，
(S)-3-氨基-N-(5-(3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(2-
氟苯基)吡啶-2-甲酰胺，
(R)-5-氨基-N-(5-(3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-
基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，
(R)-3-氨基-N-(5-(3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(2-
氟苯基)吡啶-2-甲酰胺，
(S)-5-氨基-N-(5-(3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-
基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-
甲酰胺，
(S)-5-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2,6-二
氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，
(R)-5-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2,6-二
氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，
(R)-3-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(2-氟苯
基)吡嗪-2-甲酰胺，
(S)-3-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(2-氟苯

\t基)吡啶-2-甲酰胺，
(S)-3-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(2-氟苯
基)吡嗪-2-甲酰胺，
(R)-5-氨基-N-(5-(3-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2,6-二氟苯
基)噻唑-4-甲酰胺，
(R)-3-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(2-氟苯
基)吡啶-2-甲酰胺，
(R)-N-(5-(3-(氨基甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2,6-二氟苯
基)噻唑-4-甲酰胺，
(R)-1-(4-(5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰氨基)-1-甲基-1H-吡唑-5-
基)氮杂环庚-4-基氨基甲酸苄基酯，
(R)-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2,6-二氟苯基)
噻唑-4-甲酰胺，
(S)-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2,6-二氟苯基)
噻唑-4-甲酰胺，
5-氨基-N-(5-(6-氨基-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-
基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，
3-氨基-N-(5-(6-氨基-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-
基)-6-(2-氟苯基)吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-N-(5-(4-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氯吡嗪-2-甲酰
胺，
N-(3-(6-(4-氨基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(1-甲基-5-邻-甲苯基-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-
甲酰胺，
3-氨基-6-(2-氟苯基)-N-(1-甲基-5-邻-甲苯基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰
胺，
3-氨基-N-(5-(3-氨基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(2-氟苯基)吡啶-2-甲
酰胺，和
5-氨基-N-(5-(3-氨基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑
-4-甲酰胺。
14.权利要求1-12中任一项的化合物，其选自：
(S)-3-氨基-N-(5-(3-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(2-氟苯
基)吡啶-2-甲酰胺，
(R)-5-氨基-N-(5-(3-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2,6-二
氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，
(R)-3-氨基-N-(5-(3-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(2-氟
苯基)吡啶-2-甲酰胺，
(S)-5-氨基-N-(5-(3-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2,6-二
氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(1-甲基-5-(哌嗪-1-基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-
甲酰胺，
3-氨基-6-(2-氟苯基)-N-(1-甲基-5-(哌嗪-1-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲
酰胺，
N-(5-(1,4-二氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氨基-2-(2,6-二氟苯
基)噻唑-4-甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，
N-(3-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-甲酰胺，
N-(3-(4-氨基哌啶-1-基)-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(1-甲基-5-(1H-吡咯并[3,4-c]吡啶
-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，
5-氨基-2-(2-氟苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，
5-氨基-2-(2-氟苯基)-N-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，
N-(3-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰
胺，
5-氨基-N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，
5-氨基-2-(2-氟苯基)-N-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰
胺，
5-氨基-2-(2-氟苯基)-N-(1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，
5-氨基-N-(1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，
5-氨基-N-(1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰
胺，
(R)-5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲
酰胺，
N-(5-(3-(氨基甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-甲酰胺，
(S)-5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲
酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-4-基)噻唑
-4-甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，
N-(5-(4-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(2-氟苯基)吡嗪-2-甲酰
胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)噻唑-4-
甲酰胺，
N-(5-(1,4-二氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氨基-6-(2-氟苯基)
吡啶-2-甲酰胺，
N-(3-(4-氨基哌啶-1-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(2-氟苯基)吡嗪-2-甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(4-羟基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑
-4-基)噻唑-4-甲酰胺，
(R)-N-(5-(3-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(2-氟苯基)吡嗪-2-
甲酰胺，
(S)-N-(5-(3-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(2-氟苯基)吡嗪-2-
甲酰胺，
N-(5-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(2-氟苯基)吡嗪
-2-甲酰胺，
N-(5-(4-(2-氨基乙基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(2-氟苯基)吡
嗪-2-甲酰胺，
N-(5-(1,4-二氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(2-氟苯基)吡嗪-2-
甲酰胺，
(R)-N-(5-(3-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(2-氟苯基)吡
嗪-2-甲酰胺，
(S)-N-(5-(3-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(2-氟苯基)吡
嗪-2-甲酰胺，
(R)-5-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟苯
基)噻唑-4-甲酰胺，
N-(5-(4-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(2-氟苯基)吡啶-3-甲酰
胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(4-(二甲基氨基)氮杂环庚-1-基)-1-甲基
-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，
(R)-5-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2,4-二
氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，
5-氨基-N-(5-(4-(2-氨基乙基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2,6-二
氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，
(R)-5-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2,6-二
氟-4-甲氧基苯基)噻唑-4-甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(1-甲基-5-(4-(N-甲基乙酰氨基)氮杂环庚-1-
基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，
5-氨基-N-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，
(R)-5-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(3-(三
氟甲基)苯基)噻唑-4-甲酰胺，
(R)-5-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(4-(三
氟甲基)苯基)噻唑-4-甲酰胺，
N-(1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-甲酰胺，
(R)-5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(1-甲基-5-(4-(N-甲基乙酰氨基)氮杂环庚
-1-基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，
5-氨基-N-(1-(2-氨基乙基)-1H-吡唑-4-基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰
胺，
(R)-5-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-(三
氟甲基)苯基)噻唑-4-甲酰胺，
(R)-5-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟
-4-甲基苯基)噻唑-4-甲酰胺，
(R)-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-6-(2-氟苯

\t基)吡啶-2-甲酰胺，
N-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)噻唑
-4-甲酰胺，
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲
酰胺，
(R)-5-氨基-N-(5-(3-(2-氨基乙基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-
基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，
(S)-5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(1-甲基-5-(2-(吡咯烷-2-基)乙基氨
基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，
5-氨基-N-(5-(氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2,6-二氟苯基)噻
唑-4-甲酰胺，
(R)-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(2-氟苯基)吡
嗪-2-甲酰胺，
(S)-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(2-氟苯基)吡
嗪-2-甲酰胺，
(R)-5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(1-甲基-5-(2-(吡咯烷-2-基)乙基氨
基)-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，
(R)-5-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(4-环
丙基-2-氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，
(R)-5-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2-氟
-5-甲基苯基)噻唑-4-甲酰胺，
(S)-5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(4-(二甲基氨基)氮杂环庚-1-基)-1-甲
基-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，
(R)-5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(4-(二甲基氨基)氮杂环庚-1-基)-1-甲
基-1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺，
(R)-5-氨基-N-(5-(4-氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2,5-二
氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，
(R)-N-(5-(4-乙酰氨基氮杂环庚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氨基
-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，
5-氨基-N-(5-(3-(2-氨基乙基)哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2,6-二

\t氟苯基)噻唑-4-甲酰胺，

【专利技术属性】
技术研发人员：王晓晶，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：
国别省市：