组蛋白脱乙酰酶抑制剂制造技术

描述了新颖的组蛋白脱乙酰酶抑制剂，包括新颖的荧光组蛋白脱乙酰酶抑制剂。提供了用于制备和使用所述组蛋白脱乙酰酶抑制剂例如治疗癌症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开内容涉及组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDAC抑制剂)、包含其的组合物以及制 备和使用其的方法，所述组蛋白脱乙酰酶抑制剂尤其包括荧光组蛋白脱乙酰酶抑制剂。背景癌症是发达国家中最常见的死亡原因之一。尽管现有的治疗在持续进步，但是它 们表现出不期望的副作用和有限的功效。鉴定新的有效的癌症药物是医学研究的持续焦点ο真核细胞中的DNA与蛋白(组蛋白)紧密复合形成染色质。组蛋白是富含碱性氨 基酸的小的、带正电荷的蛋白，所述碱性氨基酸与DNA的带负电荷的磷酸基接触。组蛋白有 五大类H1、H2A、H2B、H3和H4。组蛋白是在细胞周期的S期期间合成的，并且新合成的组 蛋白进入细胞核与DNA缔合。组蛋白的氨基酸侧链可以通过在翻译后添加甲基、乙酰基或磷酸基团，中和侧链 的正电荷或将其转化为负电荷来修饰。例如，赖氨酸和精氨酸基团可以被甲基化、赖氨酸 基团可以被乙酰化、并且丝氨酸基团可以被磷酸化。延伸自核小体核心的组蛋白的氨基末 端的甲基化、乙酰化和磷酸化影响染色质结构和基因表达。Spencer等人，Gene，1999，240， 11-12。组蛋白的乙酰化和脱乙酰化与引起细胞增殖和/或分化的转录事件有关。转录因 子功能的调节也是通过乙酰化介导的。组蛋白的乙酰化状态与基因的转录相关。已经在许 多生物体中鉴定出了调节组蛋白乙酰化状态的组蛋白乙酰化酶(例如，组蛋白乙酰基转移 酶(HAT))和脱乙酰酶(组蛋白脱乙酰酶或HDAC)并且它们参与了大量基因的调节。一般 来说，组蛋白乙酰化伴随着转录活化，而组蛋白脱乙酰化则伴随着基因阻抑。组蛋白脱乙酰 酶(HDAC)通过调节组蛋白乙酰化来抑制基因转录。一些非组蛋白的蛋白也是HDAC的底物， 它们中的许多是转录因子。已经鉴定出了越来越多的组蛋白脱乙酰酶同种型。组蛋白脱乙酰酶家族根据与 下列蛋白的序列相似性而再分为三类酵母蛋白RPD3(I类HDAC1、2、3和8)、HDAl (II类 HDAC4、5、6、7、9和10)和SIR2 (III类)，而HDACll (IV类)具有某些与I类和II类的相似 性，并且可以被认为是介于这两类之间。I类HDAC包括HDAC1、HDAC2、HDAC3和HDAC8，它们 表现出高的序列同一性和类似的结构域组织，并且与参与基因转录调节的酵母RPD3蛋白 因子类似。II类HDAC(HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC9和HDAC10)与酵母组蛋白脱乙酰酶类似，酵母组蛋白脱乙酰酶是具有HDAl催化亚基所携带的活性部分的复合体。第三类脱 乙酰酶(III类Msirtuin 1-7)包括NAD依赖性脱乙酰酶的类SIR2 (沉默信息调节因子) 家族。尽管HDAC参与了许多细胞功能，例如细胞周期和凋亡，但是I类和II类HDAC被 最佳表征的功能为转录阻抑。组蛋白脱乙酰酶作为大的多蛋白复合体的一部分而起作用， 它结合在启动子上并阻抑转录。转录阻抑与含有组蛋白脱乙酰酶的多蛋白复合体的募集直 接有关。很好地表征的转录阻抑物，如MAD、核受体和YYl与组蛋白脱乙酰酶复合体缔合而 发挥它们的阻抑物功能。已发现组蛋白脱乙酰酶与多蛋白复合体缔合，并且I类与II类脱 乙酰酶之间具有一些区别。例如，发现I类而非II类组蛋白脱乙酰酶与已知结合MAD的 小鼠蛋白mSin3a缔合(Sin3/HDAC复合体)，并且与称为NuRD/Mi2/NRD的多蛋白复合体缔 合。另一方面，II类HDAC参与细胞核与细胞质之间的穿梭。然而，I类和II类HDAC两者 都具有约400个氨基酸的很保守的脱乙酰酶核心结构域和明显相同的锌依赖性催化机制。 III类HDAC需要烟酰胺腺嘌呤二核苷酸作为辅因子，并且至少在酵母中指示细胞的代谢状 态和年龄。SIR2、SirTl的哺乳动物同系物脱乙酰酶p53作为凋亡蛋白改变其功能，并且另 一种哺乳动物同系物SirT2为微管脱乙酰酶。相信异常的组蛋白脱乙酰酶活性和/或水平与多种不同的疾病状态有关，这些疾 病状态包括但不限于细胞增殖性疾病和病症，如白血病、黑素瘤/鳞状细胞癌、乳腺癌、前 列腺癌(prostrate cancer)、膀胱癌、肺癌、卵巢癌和结肠癌。组蛋白脱乙酰酶抑制剂表现 出对癌细胞的多种有益的抗癌作用，包括诱导细胞分化、上调肿瘤抑制基因的表达、减少 肿瘤生长、诱导凋亡细胞死亡和抑制血管发生。除了它们的直接作用外，组蛋白脱乙酰酶抑 制剂还通过敏化癌细胞对其他化疗剂的作用或辐射的作用来增强其他药剂的有益作用。由于这些有益的作用，作为潜在的新颖抗癌剂的新颖组蛋白脱乙酰酶抑制剂的开 发已成为具有重要的研究兴趣的课题。例如，已经制备了含有氧肟酸的抑制剂，它们是I类 和11类HDAC两者的高亲和力可逆抑制剂。制滴菌素A (TSA) ((R，2E，4E) -7- (4- (二甲氨基) 苯基)-N-羟基-4，6- 二甲基-7-氧代庚-2，4- 二烯酰胺)是最先被描述的组蛋白脱乙酰 酶抑制剂之一，并且在研究中被广泛地用作参比物。最近被批准的癌症药物辛二酰苯胺氧 肟酸(SAHA)也属于此类，该类还包括磺胺类药物，例如具有经证明的抗肿瘤活性的化合物 oxamflatin ((E) -N-羟基-5- (3-(苯磺酰氨基)苯基)戊_2_烯-4-炔酰胺)和抑制耐顺 钼的人卵巢细胞的肿瘤异种移植物生长的belinostat (PXDlOl) ((E) -N-羟基-3- (4- (N-苯 氨基磺酰基)苯基)丙烯酰胺)。组蛋白脱乙酰酶的其他氧肟酸-磺胺抑制剂描述于 Lavoie 等人，Bioorg. Med. Chem. Lett.，2001，11，2847-50 ；Bouchain 等人，J.Med· Chem.， 2003，46，820-830 ；Bouchain 等人，Curr. Med. Chem.，2003，10，2359-2372 ；Marson 等人， Bioorg. Med. Chem. Lett. ，2004,14, 2477-2481 ；Finn 等人，Helv. Chim. Acta, 2005,88, 1630-1657 ；W02002030879 ；W02003082288 ；W020050011661 ；W02005108367 ；W02006123121； W02006017214 ；W02006017215 ；US2005/0234033。组蛋白脱乙酰酶抑制剂的其他结构类别 包括短链脂肪酸、环肽和苯酰胺。Acharya等人，Mol. Pharmacol.，2005，68，917-932。概述尽管有上述进展，但是继续存在着对新的且更有效的组蛋白脱乙酰酶抑制剂的需 要。尤其令人感兴趣的是开发可以选择性地抑制多种组蛋白脱乙酰酶同种型的化合物。另一需要是开发能探测组蛋白脱乙酰酶抑制剂活性的机制的新化合物，例如通过使用荧光组蛋白脱乙酰酶抑制剂进行。本公开内容涉及充当组蛋白脱乙酰酶抑制剂的化合物，并且由此发现其在多种疾 病或病患的治疗中的治疗效用。该组合物和方法可以用于治疗例如与异常的组蛋白脱乙酰 酶活性或水平有关的疾病或病患，包括例如癌症。本公开内容还涉及如下的发现本文所述的某些组蛋白脱乙酰酶抑制剂为荧光 的，并且可以用作治疗诊断剂来检测和/或治疗本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种根据式Ⅰ的化合物：　　＊＊＊　Ⅰ　　或其盐；　　其中：　　－Ｌ－为二价的脂肪族烃或氧化烃的连接基团，所述连接基团包含４、５、６、７或８个原子的链作为分隔其连接点的原子的最短链，其中与所述分子的剩余部分形成键的原子为碳原子；　　Ａｒ↑［１］选自由未取代的或取代的萘基与未取代的或取代的稠合二环杂芳基组成的组，其中所述萘基或二环杂芳基的取代基选自由以下组成的组：－Ｒ↑［１］；－Ａｒ↑［２］；－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）亚烷基－Ａｒ↑［２］；（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）烯基；（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）炔基；卤素；－Ｃ≡Ｎ；－ＮＯ↓［２］；－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↑［３］；－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ↑［３］；－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↑［４］↓［２］；－Ｃ（＝ＮＲ↑［３］）ＮＲ↑［４］↓［２］；－ＯＲ↑［２］；－ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基；－ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）亚烷基－Ｒ↑［５］；－ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基；－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ↑［４］↓［２］；－ＮＲ↑［４］↓［２］；－ＮＲ↑［４］Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↑［３］；－ＮＲ↑［４］Ｃ（＝Ｏ）Ａｒ↑［２］；－ＮＲ↑［４］Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基；－ＮＲ↑［４］Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↑［４］↓［２］；－ＮＲ↑［４］ＳＯ↓［２］Ｒ↑［３］；－ＮＲ↑［４］ＳＯ↓［２］Ａｒ↑［２］；－ＳＲ↑［２］；－Ｓ（Ｏ）Ｒ↑［２］；－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［２］；－ＯＳＯ↓［２］（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基；－ＯＳＯ↓［２］Ａｒ↑［２］；和－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［４］↓［２］；　　每个Ｒ↑［１］独立地为未取代的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基或被最多５个卤素原子和最多两个选自由以下组成的组的取代基取代的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基：－Ｃ≡Ｎ；－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↑［３］；－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ↑［３］；－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↑［４］↓［２］；－ＯＲ↑［３］；－ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基；－ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基；－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ↑［４］↓［２］；－ＮＲ↑［４］↓［２］；－ＮＲ↑［３］Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↑［３］；－ＮＲ↑［３］Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↑［４］↓［２］；－Ｓ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基；－Ｓ（Ｏ）（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基；和－ＳＯ↓［２］（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基；　　每个Ｒ↑［２］独立地选自由以下组成的组：氢、Ｒ↑［１］、Ａｒ↑［２］和（Ｃ↓［１...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：ML布朗，MO永，A德里特希洛，Y孔，
申请(专利权)人：乔治敦大学，
类型：发明
国别省市：US[美国]