四氢异喹啉衍生物、其制备方法及用途技术

本发明专利技术涉及一种新的四氢异喹啉衍生物，即通式（Ｉ）化合物及其药学上可接受的盐：本发明专利技术还提供了这种新的四氢异喹啉衍生物的用途，具体地说是逆转肿瘤多药耐药性的用途，用于提高抗肿瘤药的疗效。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及四氢异喹啉衍生物(I)化合物、其制备方法 及作为肿瘤多药耐药逆转剂的用途。化学药物在治疗恶性肿瘤这一全身性疾病的综合治疗中有着十分重要的地位和 发展前景。目前，耐药性已成为临床上肿瘤化疗失败最常见和最难以克服的问题之一。在肿 瘤细胞耐药的多种方式中，以多药耐药性(multidrug resistance,MDR)比较常见。MDR的 特点是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物耐药的同时对其他结构和作用机制不同的抗肿瘤药 物也产生了耐药性。MDR已成为很多化疗药物失效的一个重要原因。目前临床研究的MDR 逆转剂以钙拮抗剂为主，其中代表药物为维拉帕米，这类逆转剂有确切的逆转疗效，但存在 着作用专一不强，逆转活性低，并伴随着严重的心血管副作用。在以往开发的四氢异喹啉类 MDR逆转剂中，活性较好的化合物绝大多数都表现出较高的脂溶性，药代动力学性质不良， 成药性差等不足。因此寻找逆转MDR活性强，副作用低且成药性好的药物成为该研究方向 最关键的技术难点。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供新的四氢异喹啉衍生物，即通式(I)化合物及其药学上可 接受的盐权利要求1. 一种通式(I)四氢异喹啉衍生物或其药学上可接受的盐2.根据权利要求1所述的化合物，选自下来化合物或其药学上可接受的盐.6，7-二甲氧基-1-(0-萘甲基)-2-乙酰基_1，2， 3,4-四氢异喹啉；.6，7_ 二甲氧基-1-苯氧甲基-2-乙酰基_1，2，3， 4-四氢异喹啉；.6，7_ 二甲氧基-1-(α-萘甲基)-2-乙酰基_1，2， 3,4-四氢异喹啉；.6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-乙酰 基-1，2，3，4-四氢异喹啉；.6，7- 二甲氧基_2-乙酰基_1，2，3，4-四氢异喹啉； 6，7- 二甲氧基-1-苯氧甲基_2-乙 酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉；.6，7- 二甲氧基-1-苯氧甲基_2-乙 酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉；.6，7-二甲氧基-1-(0-萘甲基)-2- 乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉；.6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉；.6，7- 二甲氧基_2-乙酰基-1,2,3, 4-四氢异喹啉；.6，7-二甲氧基-1-(0-萘甲基)-2- 乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉；.6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉；.6,7- 二甲氧基-1-(3，4- 二甲氧基)苄基-2-氧甲酰基]丙酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉；.6，7- 二甲氧基-2- 氧 甲酰基]丙酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉；.6，7- 二甲氧基-1-苯氧甲基-2-氧甲酰基]丙酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉；.6，7- 二甲氧基-1-( α -萘甲基)-2-氧甲酰基]丙酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉；.6,7- 二甲氧基-l-(3，4- 二甲氧基)苄基-2-氧甲酰基]丙酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉；.6,7- 二甲氧基-l-(3，4- 二甲氧基)苄基-2-氧甲酰基]丙酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉；.6,7- 二甲氧基-l-(3，4- 二甲氧基)苄基-2-氧甲酰基]丙酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉；.6，7- 二甲氧基-2-氧 甲酰基]丙酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉；-6，7- 二甲氧基-1-苯氧甲基-2-氧甲酰基]丙酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉；-6，7- 二甲氧基-1-( α -萘甲基)-2-氧甲酰基]丙酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉；-6，7- 二甲氧基-2-氧甲酰基]丙酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉；-6，7- 二甲氧基-1-苯氧甲基-2-氧甲酰基]丙酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉；-6，7- 二甲氧基-1-( α -萘甲基)-2-氧甲酰基]丙酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉；-6，7- 二甲氧基-2- 氧 甲酰基]丙酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉；-6，7- 二甲氧基-1-苯氧甲基-2-氧甲酰基]丙酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉；-6，7- 二甲氧基-1-( α -萘甲基)-2-氧甲酰基]丙酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉。3.权利要求1的四氢异喹啉衍生物，其药学上可接受的盐是通式I化合物与下列酸 形成的盐盐酸、氢溴酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、马来酸、苯磺 酸、琥珀酸、戊二酸或富马酸。4.一种权利要求1的四氢异喹啉衍生物的制备方法5.权利要求4中所述的化合物I的制备方法，其特征在于3，4_ 二甲氧基苯乙胺(化 合物2、与取代乙酸在190°C无溶剂条件下反应制的化合物3，化合物3在三氯氧磷存在条 件下于无水甲苯中回流得到化合物4，化合物4在无水甲醇作溶剂条件下，加入催化量二乙 胺，被硼氢化钾还原得到化合物5，化合物5与荒酸二甲酯在无水甲苯中回流得到化合物6，化合物6与取代的胺于无水甲苯中反应即得到目标化合物I ；化合物5与氯乙酰氯在无水 二氯甲烷中并以无水碳酸钾为缚酸剂回流得到化合物7，化合物7再与取代四氢吖啶(化合 物II或III)在乙腈中并以无水碳酸钾为缚酸剂醚化得到目标化合物I ；化合物5与含呋 咱氮氧化物的有机酸(化合物IV)在催化剂4-甲氨基吡啶(DMAP)和N，N' - 二环己基碳 二酰亚胺(DCC)作用下缩合酰胺化，得到目标化合物化合物I ;1与酸反应即得到相应的盐。6.权利要求1或2的四氢异喹啉衍生物或其药学上可接受的盐用于制备肿瘤多药耐药 逆转剂的用途。全文摘要本专利技术涉及一种新的四氢异喹啉衍生物，即通式(I)化合物及其药学上可接受的盐本专利技术还提供了这种新的四氢异喹啉衍生物的用途，具体地说是逆转肿瘤多药耐药性的用途，用于提高抗肿瘤药的疗效。文档编号A61K31/4245GK102070525SQ20101060332公开日2011年5月25日 申请日期2010年12月24日 优先权日2010年12月24日专利技术者刘保民, 唐春雷, 朱孝云, 蓝晓步, 邹志红, 钱海, 黄文龙 申请人:中国药科大学本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式（Ⅰ）四氢异喹啉衍生物或其药学上可接受的盐：＊＊＊（Ⅰ）其中Ｘ选自Ｏ或＊＝Ｎ－ＣＮ；其中Ｒ↓［１］选自：Ｈ，＊＊＊；其中Ｒ↓［２］选自：Ｈ，＊＊＊；Ｒ↓［３］选自：碳原子数为１～８的饱和直链烷烃或含有分支的链状烷烃；Ｒ↓［４］选自：碳原子数为２～６的饱和直链烷烃或－＊－ＣＨ↓［２］Ｃ≡ＣＣＨ↓［２］－＊－；ｎ为０～２。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：黄文龙，邹志红，钱海，蓝晓步，唐春雷，朱孝云，刘保民，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：84[]