制备喜树碱酯的方法技术

描述了制备ＣＰＴ－酯的方法。该方法包括在喜树碱的酯化反应或酰化反应中使用至少一种酸。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及。
技术介绍
已经证明喜树碱，即首先由Wall及其合作者分离自喜树(Camptotheca Acuminata)(珙桐考+ (Nyssaceae))的木材和初于皮的细月包毒性生物石威(J. Am. Chem. Soc. 88, 3888， 1966)具有对小鼠白血病L 1210系统的抗肿瘤活性。 喜树碱，即具有通常存在的吲哚生物碱基团的生物碱，其结构(Heckendorf 等，JOrg. Chem. 41， 2045, 1976)为如下面式(X)所示。该化合物("CPT")具有五环环系，该环系仅在环E上有一个具有20(S)-构型的不对称中心。该五环环系包括吡咯并喹啉部分(环A, B和C)， 共轭吡啶酮(环D)和含有a-羟基的6-元内酯(环E)。喜树磁/人其开始被分离 以来因其在小鼠白血病L 1210系统显著的活性而具有重要意义。早期喜树 碱的抗肿瘤活性数据通过在小鼠中使用实验移植的恶性肺瘤，诸如白血病L 1210，或在大鼠中的Walker 256肺瘤获得(Chem. Rev. 23， 385, 1973， Cancer Treat. Rep. 60， 1007， 1967)。随后的临床研究说明该化合物因其高毒性而不 能用作体内抗癌药。喜树石咸自身不溶于水。因此，早期在临床上评价了喜树 碱的水溶性羧酸钠盐。这种形式的喜树碱产生严重的毒性并且看起来没有抗癌活性(Gottlieb等，Cancer Chemother. Rep. 54,461,1970，和56,103,1972， Muggia等，Cancer Chemother. Rep. 56， 515， 1972, Moertel等，Cancer Chemother. Rep. 56， 95, 1972，和Schaeppi等，Cancer Chemother. Rep. 5:25， 1974)。这些结果导致II期试验停止。对该活性剂的持续评价表明羧酸钠盐 仅有具有完整闭合内酯环的天然喜树碱有效性的10%(Wall等，In International Symposium on Biochemistry And Physiology of The Alkaloids, Mothes等，eds., Academie - Verlag, Berlin, 77, 1969， Giovanella等，Cancer res. 51， 3052, 1991)。此外，已经建立了喜树碱家族中抗肺瘤活性的重要参 数(Wall等，Ann. Rev., Pharmacol. Toxicol. 17， 117， 1977)。这些结果表明 完整的内酯环E和a-羟基对抗肿瘤活性是必不可少的。在1989年，Giovanella等发现某些喜树碱的非水溶性衍生物对人肺瘤的 异种移植物具有高度抗肿瘤活性(Giovandla等，Science, 246, 1046, 1989)。 还说明给药具有闭合内酯环的喜树碱优于注射水溶性羧酸盐(Giovanella等， Cancer Res.， 51, 3052， 1991)。这些发现进一步"^正明完整内酯环对生物活性 的重要性。20(S)-喜树碱("CPT")的开环导致在小鼠中的抗癌活性远比在人中更有 效。实际上，已经证明经肌内("i.m."),皮下("s.c")和胃内("i.s.")给药的CPT 为针对小鼠中的人肿瘤的很有效的抗癌药，即当作为异种移植物在棵鼠中生 长时(Giovanella等，Cancer Res. 51 :3052， 1991)。然而，当在人体中用CPT 治疗肺瘤时，显示出在人体中比在小鼠中抗癌活性的程度低(Stehlin等，In Camptothecins: New Anticancer Agents, 1995， CRC Press, pp. 59-65)。使用其它CPT-衍生物观察到了相同的现象。在小鼠中，已经证明9-硝 基喜树碱("9NC")对人体肿瘤异种移植物的有效性是CPT的2-3倍，能全部 根除所有被治疗的人体恶性肿瘤(Pantazis等，Cancer Res. 53:1577， 1993; Pantazis等，Int. J. Cancer 53:863， 1995)。药理学研究证明在i.s给药后血浆中大部分(57%)的9NC药物以闭合内 酯形式存在。对I期临床试验患者口服给药后的9NC血浆水平的药理学研究 证明平均仅有~3%的药物以闭合内酯形式存在。与这类发现更完全一致的是，在这组患者中的临床反应，尽管高于使用 CPT获得的那些反应，但是远低于在小鼠中获得的结果(在小鼠中32/32完全 肿瘤消退，与之相比，在人体中为2/32)。显然，对减緩和延緩在进入血液循环时内酯环开环的改进存在迫切需求。开环特别存在的问题在于喜树碱在生理学pH，即7或7以上时以两种 不同形式存在，正如下列平衡式所示；『 OH在较高pH下喜树^5威的生物活性内酯环与水的水解反应得到生物学上无 活性的开环形式。另外，使用CPT及其类似物水解的问题在人体血液中加 剧，因为主要的人血清白蛋白(HSA)优先结合羧酸酯形式，这使得内酯/羧酸 酯平纟軒向无活性形式方向移动(J. Biochem. ， 212, 285-287, 1993; Biochemistry, 33, 10325-10336， 1994; Biochemistry, 33， 12540-12545, 1994)。因此，保持该分子的内酯环足够的时间以使肿瘤细胞通过S-期循环 成为 一个主要的挑战并且已经成为大量研究的焦点。已经进行了大量试验以便得到具有较高生物活性和增加的稳定性的喜 树碱衍生物。这些化合物中的许多为分子的A， B和C环上的修饰产物，但 这些修饰中很少在生理条件下增加内酯环稳定性。其它手段更为成功。例如， 酰化20-OH基团提供了保护内酯环E的有用方法。Wall等在美国专利 4,943,579中描述了几种具有水溶性的酰化的喜树碱化合物，不过，该内酯在 生理条件下可能无法完整保留。Cao等的美国专利5,968,943中披露了为有 效抗肿瘤药的CPT-衍生物。在文献中报导了制备喜树碱酯的许多不同反应。(RCO)jO吡咬「 5corCPT CPT酯使用吡啶作为催化剂用有机酸酐直接酰化喜树碱用于制备烷基和链烯 基喜树碱酯(如上所示)。该反应通常得到高产率，但有机酸酐的有效利用率 限制了该反应的范围。因此，二环己基碳二亚胺(DCC)/二曱基氨基吡啶(DMAP)试剂系统用羧酸与醇和硫醇的酰化反应。以前将该方法用于制备芳族喜树碱酯(如下所 示)。<formula>formula see original document page 7</formula>然而，该方法仅在羧酸很亲电子时得到了良好的反应产率。当酸为低亲 电子时，反应得到较低产率或完全是非预计的产物。例如，当使用丙酸用该 方法制备喜树碱丙酸酯时，基本上未获得该酯产物，且原料喜树碱几乎为 100%回收。还将壬酰基氯用作酰化剂酯化喜树碱，其中在二氯曱烷中使用吡啶作为HCl-俘获试剂。该反应(如下所示)以低产率(6%)进行。<formula>formula see or本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备喜树碱脂肪酸酯的方法，包括使原料喜树碱化合物与至少一种烷基化剂和至少一种酸反应。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：曹志松，
申请(专利权)人：克里斯特斯斯特林癌症研究基金会，
类型：发明
国别省市：US[美国]