一种伊立替康的化学半合成工艺制造技术

本发明专利技术公开了一种伊立替康盐酸盐的半合成方法，该方法包括以下步骤：１）以１０羟基喜树碱为原料，通过自由基反应得到中间体７－乙基－１０－羟基喜树碱；２）以４－哌啶基哌啶为原料，制得４－哌啶基哌啶甲酸盐，然后氯化得到４－哌啶基哌啶甲酰氯，将其以游离碱的形式直接投下步反应；３）是中间体ＳＮ－３８与４－哌啶基哌啶甲酰氯的缩合反应，直接得到伊立替康的盐酸盐。本发明专利技术具有中间体ＳＮ－３８的制备操作简便，收率高；侧链４－哌啶基哌啶甲酰氯以游离碱的形式直接参与下一步反应，操作简便，提高了收率，从而降低总的生产成本；整个生产工艺总产率也得到了提高，以１０－羟基喜树碱计算总收率达到７６％以上，更适合于工业大生产。

Chemical semi synthesis process of irinotecan

The invention discloses a method for semi synthesis of Kang irinotecan hydrochloride, the method comprises the following steps: 1) with 10 hydroxy camptothecin as raw materials, intermediate 7 - ethyl - 10 - hydroxy camptothecin by free radical reaction; 2) with 4 - piperidinyl piperidine as raw material, made of 4 piperidine the base of piperidine salt and chloride 4 - piperidinyl piperidine benzoyl chloride, the free base form of direct investment in the next reaction; 3) is a condensation reaction of intermediate SN - 38 and 4 - piperidinyl piperidine benzoyl chloride, directly get irinotecan hydrochloride. The invention has the intermediate SN 38 preparation of simple operation, high yield; side chain 4 piperidinyl piperidine chloride to form free alkali directly involved in the reaction, the next step is to increase the yield and reduce the total cost of production; the whole production process of total yield is improved by 10 hydroxy calculate the total camptothecin yield is more than 76%, more suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及伊立替康的制备方法，更具体地说涉及一种伊立替康盐酸盐的化学半合成工艺。
技术介绍
伊立替康盐酸盐(Irinotecan Hydrochloride，CPT-11)是喜树碱类抗肿瘤药物之一，商品名为开普拓(campto)，化学名为7-乙基-10-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]羧氧基喜树碱盐酸盐，是由日本Daiichi Seiyaku公司和YakultHonsha公司研制开发，1994年在日本首次上市，作为转移型结直肠癌的有效药物引起全世界的广泛关注，其结构式见下图 目前伊立替康的制备以半合成为主，主要有以下几条路线 1、Eckardt J R等(Oncol，1993，447)报道了以喜树碱2为起始原料，将其7位烷基化成为7-乙基喜树碱3，由3进一步制得10-羟基-7-乙基喜树碱(SN-38)4，4与光气反应后再与哌啶基哌啶反应，最后与盐酸成盐即得目标产物1。 该路线中7-乙基喜树碱3先被氧化为1位的氮氧化合物，在光照的条件下重排得到10-羟基-7-乙基喜树碱4，光源采用高压汞灯，但在反应中产生大量的热，易使产品分解，还会使氮氧化合物转化为3，收率降低。SN-38(4)的纯化采用柱层析的方法，由于硅胶对SN-38和其他副产物的吸附力比较强，分离困难，费时较长，周期约5天。另外，中间体SN-38与片断哌啶基哌啶缩合的过程中用到了剧毒气体光气，在工业生产中是一个非常大的安全隐患。 2、李玉艳等(中国药物化学杂志，2001，11(4)238-240)将伊立替康的合成分为母环10-羟基-7-乙基喜树碱(SN-38，4)的合成、侧链4-哌啶基哌啶甲酰氯盐酸盐5的合成和伊立替康1的合成，总收率为21.8％。 该路线在喜树碱的乙基化反应结束后，革除萃取和柱层析步骤，调节反应液pH为8得到浅黄色固体，使产物分离纯化的收率由54％提高到66％。在侧链4-哌啶基哌啶甲酰氯盐酸盐5的制备中，采用固态的三光气替代气态光气，与光气相比三光气较安全并易于储存和使用，适合于工业化生产。在最后一步伊立替康的合成中用吡啶为溶液，反应温度降至10℃以下，将4-哌啶基哌啶甲酰氯溶于二氯甲烷后滴入，在后处理中通入HCl气体使伊立替康以盐酸盐的形式从有机溶剂中析出，粗产品用甲醇-乙醚重结晶得到伊立替康纯品。该路线仍然存在光照反应收率低，中间体SN-38(4)分离困难，损失较大等缺点。除此之外，侧链5的盐酸盐与SN-38反应过程中，需要加入吡啶来增加羰基碳的亲核活性，使其反应更快，更完全。反应结束后，需要通HCl气体使伊立替康以盐酸盐的形式从有机溶剂中析出，进而重结晶得到CPT-11纯品，步骤较多，操作繁琐，造成产品损失，收率降低。 3、LIN，Chien-Hsing在专利WO2004100897中报道了一种母环SN-38(4)的制备方法，以喜树碱为原料，采用先乙基化再氢化、氧化的方法制得SN-38(4)，收率为64.4％。该路线步骤较少，操作简便，收率较高，较适合工业生产。 4、Ragina Naidud在专利US2005272757中报道了另外一种母环SN-38(4)的制备方法，该方法以喜树碱(2)为原料，通过氢化、氧化得到10-羟基喜树碱(7)，将10-羟基喜树碱1位上的氮保护起来，采用格氏试剂上乙基再脱去保护基得到SN-38(4)，最后与片断4-哌啶基哌啶甲酰氯盐酸盐(5)缩合得到伊立替康(1)。 该路线中10-羟基喜树碱(7)的7位乙基化用到了格氏试剂，格氏试剂的制备要求条件苛刻，引发过程不易控制，易发生事故，接下来的反应也要保证无水无氧，操作复杂，不宜于工业生产；另外片断5与SN-38的反应与李玉艳的路线相同，以4-哌啶基哌啶甲酰氯盐酸盐的形式参加反应，需要在缩合反应过程中加入吡啶，终产品需要与盐酸成盐后再进行重结晶提纯，操作过程繁琐，产品损失较大，造成收率降低。 5、Ragina Naidud在专利US2005267141中公开了又一种伊立替康(1)的制备方法，该方法采用“一锅法”将SN-38(4)与哌啶基哌啶、三光气反应，制得伊立替康(1)，反应收率为89.3％。 该反应过程以吡啶为溶剂，在三乙胺等有机碱作用下，反应温度降至0℃以下，将4-哌啶基哌啶溶于二氯甲烷后滴入，反应结束后产物需要经过柱层析或重结晶提纯后再与盐酸成盐得到终产品(1)，该路线后处理过程较复杂，产品损失较多，降低了生产总收率。 以上伊立替康的半合成方法主要都是有三部分组成，一是母环10-羟基-7-乙基喜树碱SN-38(4)的合成，另一部分则是片断4-哌啶基哌啶甲酰氯盐酸盐(5)的合成，最后是母环SN-38与片断4-哌啶基哌啶甲酰氯盐酸盐的缩合反应。上述的路线中，SN-38(4)的制备过程存在收率不稳定，可操作性差，分离纯化困难、周期长等缺点；在SN-38与4-哌啶基哌啶甲酰氯盐酸盐的反应过程中，由于4-哌啶基哌啶甲酰氯盐酸盐的反应活性很差，需要加入吡啶来提高酰氯羰基的活性，但无论加入1.5当量或者更多的4-哌啶基哌啶甲酰氯盐酸盐进行反应几乎都不能够使SN-38完全转化，这就导致原料4-哌啶基哌啶甲酰氯盐酸盐的浪费以及反应收率降低，同时未反应的SN—38难以通过重结晶的方法除去，增加了终产品的纯化难度，提高了成本。 为了解决以上的问题，简化伊立替康的半合成方法，提高SN-38的制备收率，改善片断4-哌啶基哌啶甲酰氯的制备方法，我们进行了大量的研究得到以下结果。
技术实现思路
本专利技术的目的在于公开一种伊立替康的半合成方法，针对SN-38的制备以及片断4-哌啶基哌啶甲酰氯的制备方法进行了改进，以克服现有技术存在的上述缺陷。 本专利技术的方法包括以下步骤 1)7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38)的制备将原料10-羟基喜树碱溶于溶剂，使用氙气灯光照，在催化剂硫酸铁作用下与丙醛发生自由基反应，将7位乙基化，得到中间体SN-38； 针对以喜树碱为原料制备SN-38的方法中存在的收率不稳定，工业生产中可操作性差，分离提纯损失较大等缺点进行了研究。由于中国专利CN 200710171971.2中阐述了以喜树碱为原料，经过催化氢化、氧化两步反应制得10-羟基喜树碱的方法，在此不再赘述；在本专利技术中，将10-羟基喜树碱溶解在溶剂中，使用500W氙气灯光照，在催化剂Fe2(SO4)3的作用下，10-羟基喜树碱与丙醛反应，将10-羟基喜树碱的7位乙基化得到中间体SN-38，反应收率为80％左右。所述的溶剂尝试了乙腈、四氢呋喃、1，4-二氧六环、水等，由于10-羟基喜树碱在水中的溶解度很差，而催化剂Fe2(SO4)3在有机溶剂中不溶，使用单一溶剂导致反应无法进行或收率过低，因此本专利技术步骤1)所述的溶剂为有机溶剂与水混合作溶剂，具体包括乙腈/水，四氢呋喃/水，1，4-二氧六环/水。进一步地研究发现上述反应在乙腈/水体系中反应最佳，乙腈与水的比例为1:4～4:1，优选2:3～1:1。另外，所述催化剂Fe2(SO4)3的投料量为0.5～1.2当量，优选0.9～1.0当量。本专利技术采用500W氙气灯光照并加入硫酸铁，引发自由基反应，将10-羟基喜树碱本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种伊立替康盐酸盐的半合成方法，包括如下步骤：　１）中间体ＳＮ－３８的制备：将原料１０－羟基喜树碱溶于有机溶剂与水组成的混合溶剂，使用氙气灯光照，在催化剂硫酸铁作用下与丙醛发生自由基反应，将７位乙基化，得到中间体ＳＮ－３８；　＊ ＊＊　２）侧链４－哌啶基哌啶甲酰氯的制备：将４－哌啶基哌啶溶于溶剂，通入干燥的二氧化碳制得４－哌啶基哌啶甲酸，加至弱碱水溶液中成盐后蒸除溶剂，在ＤＭＦ作用下，与酰氯反应得到４－哌啶基哌啶甲酰氯；　＊＊＊　３）中间体ＳＮ－３ ８与侧链４－哌啶基哌啶甲酰氯的缩合反应：将步骤２）中制得的４－哌啶基哌啶甲酰氯不经处理，直接以游离碱的形式与中间体ＳＮ－３８在溶剂中反应得到伊立替康盐酸盐　＊＊＊。

【技术特征摘要】
1.一种伊立替康盐酸盐的半合成方法，包括如下步骤1)中间体SN-38的制备将原料10-羟基喜树碱溶于有机溶剂与水组成的混合溶剂，使用氙气灯光照，在催化剂硫酸铁作用下与丙醛发生自由基反应，将7位乙基化，得到中间体SN-38；2)侧链4-哌啶基哌啶甲酰氯的制备将4-哌啶基哌啶溶于溶剂，通入干燥的二氧化碳制得4-哌啶基哌啶甲酸，加至弱碱水溶液中成盐后蒸除溶剂，在DMF作用下，与酰氯反应得到4-哌啶基哌啶甲酰氯；3)中间体SN-38与侧链4-哌啶基哌啶甲酰氯的缩合反应将步骤2)中制得的4-哌啶基哌啶甲酰氯不经处理，直接以游离碱的形式与中间体SN-38在溶剂中反应得到伊立替康盐酸盐2.如权利要求1所述的伊立替康盐酸盐的半合成方法，其特征在于步骤1)中所述的硫酸铁的投料量为10-羟基喜树碱的0.5～1.2当量。3.如权利要求2所述的伊立替康盐酸盐的半合成方法，其特征在于步骤1)中所述的硫酸铁的投料量为10-羟基喜树碱的0.9～1.0当量。4.如权利要求1所...

【专利技术属性】
技术研发人员：冯虓，高河勇，韩怡政，
申请(专利权)人：上海龙翔生物医药开发有限公司，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]