用于改变血管功能的疾病的诊断和治疗工具制造技术

本发明专利技术涉及在影响血管健康的疾病和炎性疾病中特别有用的诊断和治疗工具及应用。具体来说，所述诊断和治疗工具利用了内皮糖萼的适当检测或调节。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及在影响血管健康的疾病和炎性疾病中特别有用的诊断和治疗工具及 应用。具体来说，所述诊断和治疗工具利用了内皮糖萼(glycocalyx)的适当检测或调节。
技术介绍
血管疾病是现代人类社会中发病和死亡的主因。尽管心血管和脑血管疾病，例如 充血性心力衰竭和心肌梗塞的灾难性事件、心源性猝死或中风，已被广泛认知，但血管机能 障碍也可能阻塞向其他器官或身体部分例如肠、肾脏、上肢或下肢的血液供应(例如外周 动脉阻塞性疾病)。血管疾病的中心病因要素是动脉粥样化形成，即在内膜下层中粥样斑块的进行性 形成，这促成了动脉和微动脉中的炎性动脉粥样硬化病变。斑块沉积可以导致动脉狭窄，引 起由动脉提供给器官的血液供应不足。更通常情况下，斑块的炎症可能造成纤维帽破裂，导 致血栓形成以及随之而来的梗塞形成。对血管病原性变化，尤其包括内皮机能障碍、血管渗透性增加、白细胞和血小板凝 集增加以及最终的动脉粥样化形成和动脉粥样硬化的发病和/或发展速度的易感性倾向， 可以由各种不同的风险因子或疾病状态增加或与它们相关，其中包括例如急性或慢性炎性 状态和疾病，以及慢性血管激惹。例如，患有慢性炎性疾病例如类风湿性关节炎和系统性 红斑狼疮的患者，可能遭受加速的动脉粥样化形成(Solomon等，2003. Circulation 107 1303-7 ;Roman等，2003. N Engl J Med 349:2399-406)；人类血流中内毒素水平的升高已经 与动脉粥样硬化的风险增加相关联(Stoll等，2004. Arterioscler Thromb Vasc Biol 24: 2227-36)；在高胆固醇饮食的兔中重复地给药内毒素，已显示出增加了动脉粥样硬化病变 (Lehr等，2001. Circulation 104 914-20)；甚至单一的炎性激惹例如疫苗接种、C反应性 蛋白灌注或内毒素给药，也可能在人类中引起内皮机能障碍。因此，对于能够在特别是具有发生血管改变的风险或已知患有血管病的对象和患 者组中检测血管壁对致动脉粥样化刺激的易感性的诊断工具，存在着迫切需求。此外，对于 允许增加血管壁对抗致动脉粥样化刺激的保护能力，从而提供进一步治疗和预防措施的新 的靶，也存在着需求。专利技术简述本专利技术致力于上面讨论的本
中的需求。更具体来说，本专利技术进一步讲述了用于检测血管易感性和致病原因的诊断工具。 所述诊断工具与当前已知的用于血管疾病的诊断手段相比，优选具有一种或多种优点，例 如更高的检测速度、灵敏度、特异性和/或简便性，更早检测到血管病理变化，同时检测多 种相关参数，从较少的起始材料或从通过微创性或非创性技术获得的起始材料进行检测。本专利技术还进一步讲述了用于减轻血管易感性和致病原因的方式。本专利技术的预防性 或治疗性干预与当前已知的用于血管疾病的治疗方法相比，优选具有一种或多种优点，例 如尤其是更高的治疗效能、特异性和/或耐受性，在疾病的包括血管机能障碍发生前或早 期阶段在内的各种不同阶段起作用，通过可能与现有疗法互补的新的机制起作用。具体来说，本专利技术人最终结论性地证实，促进血管易感性和疾病发生的激惹，如炎 性激惹，在内皮糖萼中引起了可证实的改变，例如降低了系统的和微血管的糖萼的体积或 维度，增加了糖萼的渗透性，使糖萼成分例如透明质酸和硫酸乙酰肝素释放，以及参与糖萼 代谢的酶的水平的改变。此外，鉴于内皮完整性(包括糖萼功能)对血管健康的重要性，因此本专利技术人考虑 到，监测与糖萼相关的参数或标志物，能够提供关于血管机能障碍和疾病的风险或存在，以 及对炎性激惹的致动脉粥样化易感性的有价值的信息。此外，本专利技术人还考虑到，旨在保护 和/或重建糖萼完整性(例如通过补充糖萼组成成分，刺激糖萼的产生，或通过抑制糖萼的 分解)的预防性和/或治疗性干预，可以防止血管机能障碍和疾病，以及炎症和对炎性激惹 的致动脉粥样化易感性，或改善它们的预后。因此，一方面，本专利技术提供了用于在对象中诊断血管疾病或对血管疾病的易感性 的方法，包括在所述对象中检测糖萼的状态、体积或维度，糖萼的渗透性，糖萼的释放和/ 或糖萼代谢的一种或多种酶的活性的变化。例如而非限制性的，糖萼体内平衡的这些方面 的变化，可以与不具有血管疾病或对血管疾病易感性的对照对象或多个对象进行比较，以 评估是否发生了可以指示病理表型的显著差异。另一方面，本专利技术提供在用于在对象中诊断对炎性激惹的致动脉粥样化易感性的 方法，包括在所述对象中检测糖萼的状态、体积或维度，糖萼的渗透性，糖萼的释放和/或 糖萼代谢的一种或多种酶的活性的变化。例如而非限制性的，糖萼体内平衡的这些方面的 变化，可以与未暴露于炎性激惹的对照对象或多个对象进行比较，以评估是否发生了可以 指示病理表型的显著差异。在实施方案中，糖萼的状态、体积或维度，糖萼的渗透性，糖萼的释放和/或糖萼 代谢的一种或多种酶的活性的所述扰动，可以在单个血管中(例如在单个动脉或微动脉 中)，在组织、身体部位、器官的水平上和/或系统水平上进行检测，对此没有限制。优选情况下，在上面定义的诊断方法中，为了确定糖萼的状态、体积或维度，糖萼 的渗透性，糖萼的释放和/或糖萼代谢的一种或多种酶的活性所必需的测量，可以在从对 象取出的生物学样品上进行。这样的体外测定方法一般容易执行，并可按照高通量分析进 行。适合的样品包括但不限于从对象获得的全血、血浆或血清样品。这些体液在体内直接 与血管内皮组织接触，因此对糖萼的扰动具有响应性。此外，至少某些糖萼指示物，例如但 不限于与糖萼结合的凝集素样蛋白，也可以在尿样中检测到。在实施方案中，可以在从对象取出的样品、例如血液、血浆或血清样品中诊断糖萼 的扰动，包括在所述样品中检测尤其是糖萼衍生的分子的存在和/或浓度，这些糖萼衍生 的分子是例如寡糖或多糖，糖胺聚糖，透明质酸，硫酸乙酰肝素或蛋白多糖；催化糖萼合成 代谢或分解代谢的酶，例如透明质酸酶；和/或可以掺入或以其他方式结合糖萼的内源或 外源(例如注入的)物质，因此可以提供关于(系统性的)糖萼的体积或维度和/或其分 子可接近性的信息。例如而非限制性的，在样品例如在血浆或尿样中测定到的通常与糖萼 相关的内源凝集素样蛋白的分布情况，可以提供关于糖萼的体积或维度和/或其分子可接 近性的适合信息。例如而非限制性的，糖萼体内平衡的指示物或标志物的改变，例如上面所 陈述的，可以与对照对象或多个对象进行比较，以评估是否发生了可以指示病理表型的显 者差升。在实施方案中，上述或其他糖萼标志物的存在和/或浓度，可以通过本
已知的测定技术相继或同时检测，所述技术为例如免疫沉淀，酶联免疫吸附分析(ELISA)， 放射免疫分析(RIA)，比色和荧光酶活性分析等。在本专利技术的另一个实施方案中，糖萼的状态可以通过尺寸分布方法来确定，其中 测定了单个毛细血管的内皮糖萼维度或糖萼宽度(GW)。此外，尺寸分布方法还可以提供对 血管中红细胞宽度(RBCW)、血管直径(VD)和毛细血管体积储备(CVR)的测量。因此，不从 测试对象取出样品。尺寸分布方法和技术的使用，可以带来一种或多种优点，例如通量速 度，患者的紧张和样品收集人员的减少；较低成本的检测，与参比的自动比较，便携式装置， 更快的检测；和/或避免了本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于评估糖萼的状态的方法，包括下列步骤：（ａ）测量血管中至少１０个红细胞的宽度；（ｂ）对于至少１０个血管重复步骤（ａ）；以及（ｃ）从红细胞宽度测量值的尺寸分布确定糖萼的宽度，由此评估糖萼的状态。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】EP 2007-11-30 07122043.8用于评估糖萼的状态的方法，包括下列步骤(a)测量血管中至少10个红细胞的宽度；(b)对于至少10个血管重复步骤(a)；以及(c)从红细胞宽度测量值的尺寸分布确定糖萼的宽度，由此评估糖萼的状态。2.权利要求1的方法，附加地包括下列步骤(d)从红细胞宽度测量值的尺寸分布确定毛细血管体积储备。3.用于鉴定调节糖萼状态的化合物、心血管风险因子或生活方式因子的方法，包括下 列步骤(a)在存在和不存在所述化合物、心血管风险因子或生活方式因子的条件下，测量血管 中至少10个红细胞的宽度；(b)对于至少10个血管重复步骤(a)；(c)按照权利要求1或2的方法评估糖萼的状态，其中在存在和不存在所述化合物、心血管风险因子或生活方式因子的条件下糖萼状态 的差异鉴定调节糖萼的状态的所述化合物、心血管风险因子或生活方式因子。4.储存在计算机可读介质或类似的独立计算机装置上的计算机程序，被构造用于(a)读取RBCW分布数据；以及(b)根据权利要求1到3任何一项的方法确定糖萼的状态。5.用于在对象中诊断血管疾病或对血管疾病的易感性的方法，包括在所述对象中检测 糖萼的体积或维度、糖萼的渗透性、糖萼的释放、和/或糖萼代谢的一种或多种酶的活性的变化。6.权利要求5的方法，其中所述诊断在下述对象中进行(a)具有炎性状况或疾病的对象；(b)具有一种或多种选自衰老、吸烟、高血糖症和血脂异常的风险因子的对象；和/或(c)患有一种或多种选自局部缺血-再灌注损伤、1型糖尿病、2型糖尿病、高血糖症、胰 岛素抗性、代谢综合征、血脂异常、高胆固醇血症、高甘油三酯血症...

【专利技术属性】
技术研发人员：汉斯芬克，埃里克舒尔德赫拉德斯特罗斯，
申请(专利权)人：马斯特里赫特大学，马斯特里赫特大学医学中心，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]